1.前言

    “GMP”是英文Good ManufacturingPractice 的縮寫，中文的意思是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。建立GMP的宗旨是通過規(guī)范化的生產(chǎn)和質(zhì)量控制，最大限度的降低在藥品生產(chǎn)過程中發(fā)生交叉污染和混淆的危險性，確保藥品均一性、有效性的生產(chǎn)和控制，從而保證藥品的質(zhì)量[1]。從某種意義上說，GMP是全面質(zhì)量管理在藥品生產(chǎn)中的具體化。

    世界最早的藥品GMP于1962年誕生于美國，歷經(jīng)美國FDA的數(shù)次修訂和不斷充實完善后，美國cGMP（Current Good Manufacturing Practices，動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）已成為GMP領(lǐng)域先進技術(shù)水平的代表之一，為全世界用藥安全、有效發(fā)揮出越來越大的作用。我國首次頒布法定藥品GMP是在1988年，至今主要經(jīng)歷過1992年、1998年、2010年三次修訂，仍待進一步的完善[2]。在我國推行藥品GMP工作的二十多年內(nèi)，從引進GMP概念到推行GMP認證，目前已取得了階段性成果。但是由于我國GMP起步晚，出現(xiàn)了許多對GMP生搬硬套的現(xiàn)象，沒有真正的將GMP涵義貫穿于生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實際中。

    筆者在此將中國GMP與美國cGMP規(guī)范進行比較分析，旨在找出我國與世界先進生產(chǎn)管理規(guī)范之差距，進而提出一些改進建議，以激勵我們在GMP道路上不斷前進。

    2.中美GMP差異分析

    經(jīng)過查閱最新文獻同時結(jié)合筆者的經(jīng)驗進行分析，總結(jié)得到以下幾方面的差異。

    2.1 內(nèi)容側(cè)重點不同

    盡管國內(nèi)GMP規(guī)范和美國cGMP法規(guī)涉及的內(nèi)容大體上一致，都是針對藥品生產(chǎn)過程中的三要素（硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)及人員管理規(guī)范），但二者側(cè)重點不同。王愷[3]與單國旗[4]都對此做過系統(tǒng)分析。

    2.1.1 硬件系統(tǒng)

    硬件內(nèi)容包括廠房設施、沒備兩部分。美國cGMP對硬件要求少，但要求具體、詳細；我國GMP對硬件要求多，具體要求偏少。對于廠房設施的要求，美國cGMP簡單明了、邏輯清晰，以防止生產(chǎn)污染為中心，對廠房的設置、照明、通風、管件、污水和廢料的處理、廠房設施的維護等都作出了具體要求[4]。對于設備的要求，美國cGMP對于設備清潔保養(yǎng)程序規(guī)定了詳細的最低要求，關(guān)于自動化電子設備的要求較多，另外對注射用藥品可能用到的過濾器也作出了嚴格要求。與之對比，我國GMP要求不夠具體，而且沒有對于廢棄物排放和廠房維修的要求。

    2.1.2 軟件系統(tǒng)

    美國cGMP很重視軟件管理，對生產(chǎn)過程中實質(zhì)性內(nèi)容及人員要求較多；我國GMP對生產(chǎn)過程中的實質(zhì)性內(nèi)容及人員要求相對較少。美國GMP對未檢驗的物料管理、取樣程序、檢驗程序、已檢驗物料發(fā)放和回收、物料盛放容器，以及標簽管理、包裝管理均作了詳細嚴格的要求，有關(guān)于藥品有效期的規(guī)定，并且還對進料、設備鑒別、中間體檢驗、生產(chǎn)時間限制、返工等生產(chǎn)過程的各個環(huán)節(jié)都作了具體要求。我國GMP規(guī)范側(cè)重于對質(zhì)量控制部門及其職責的要求，對于生產(chǎn)過程鮮有實質(zhì)性內(nèi)容，有的是基于文件記錄性質(zhì)的控制，而且對物料的控制僅提出原則性要求。另外，我國GMP沒有關(guān)于藥品有效期的規(guī)定。可見中美GMP規(guī)范的在軟件部分差距較大。

    2.1.3 人員管理規(guī)范

    員工技能水平的高低直接影響制藥企業(yè)藥品質(zhì)量，因此中美GMP都對從業(yè)人員作了具體要求。從內(nèi)容上看，美國cGMP沒有像我國GMP一樣對員工的學歷作出硬性規(guī)定，而是要求員工在經(jīng)過持續(xù)的專業(yè)培訓后保持對于cGMP規(guī)范的熟悉程度，這樣有利于把規(guī)范要求貫徹到日常工作中。另外，美國cGMP要求企業(yè)聘用的顧問基本都是富有經(jīng)驗的專家。與其對比，而我國GMP沒有涉及“顧問”這一角色，對于相關(guān)負責人的學歷作出硬性規(guī)定。雖然新的《藥品GMP認證檢查評定標準》（2008年1月實施）中增加了培訓項，但并未強調(diào)要求持續(xù)性培訓。

    2.2 指導文件的詳細程度不同

    在美國cGMP的原則性條款都包含在聯(lián)邦法規(guī)中的CFR210和211部分中，這些條款一般很難變更和增補。因此，F(xiàn)DA以行業(yè)指南的形式發(fā)布了各種不同類型醫(yī)藥產(chǎn)品的GMP規(guī)范和具體GMP操作的行業(yè)規(guī)范，如一系列的“Guidance for Industry”文件，這些不斷增補和修訂的文件統(tǒng)稱為cGMP指導文件。有些行業(yè)指南是與新藥研發(fā)和藥品注冊相關(guān)的指導文件，如ICH（Q1～Q10）文件，這些文件中也包含了如何進行實驗方法驗證、工藝驗證等與GMP相關(guān)的內(nèi)容，這些文件都是GMP檢查中需要依從的標準。還有一些指導文件屬于供GMP檢查員參考的檢查指南，如：《制劑生產(chǎn)商現(xiàn)場檢查指南》、《藥品質(zhì)量控制實驗室檢查指南》、《清潔驗證檢查指南》等。另外，《實驗室檢查指南》是美國FDA檢查員實施GMP檢查的依據(jù)，也是藥品檢驗實驗室管理主要依從的規(guī)范，比較系統(tǒng)的規(guī)定了實驗室管理的各方面。

    中國GMP（2010年修訂）的條款過于簡單和概括，缺少對企業(yè)在如何依從GMP原則方面的具體指導和要求[5]。我國目前還沒有對任何特定的GMP操作制訂詳細的指導文件。很多具體的操作，例如設備確認和驗證、工藝驗證、分析方法驗證、無菌工藝驗證等，藥品生產(chǎn)企業(yè)都缺少詳細的規(guī)范依據(jù)。導致企業(yè)在對藥品檢驗室實行規(guī)范管理時“無據(jù)可依”，藥品監(jiān)管人員檢查時也頗感“無章可循”。

    2.3 檢查形式不同

    美國FDA規(guī)定，藥品檢驗實驗室至少每兩年接受一次專門的、綜合性的cGMP檢查[6,7]，以保證企業(yè)按照現(xiàn)行GMP標準管理使其處于良好穩(wěn)定的狀態(tài)。為確保實驗室檢查的效果，美國FDA會組織具備專業(yè)知識和豐富經(jīng)驗的藥檢專家實施現(xiàn)場檢查。美國GMP中規(guī)定的檢查方式內(nèi)容更為全面細致，而且關(guān)鍵環(huán)節(jié)重點突出，對生產(chǎn)工藝過程中的一些關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體操作條件、方法及生產(chǎn)驗證的結(jié)果非常重視。

    我國GMP規(guī)范中要求檢查的范圍廣，但關(guān)鍵環(huán)節(jié)不夠突出。并且，藥品GMP現(xiàn)場檢查對實驗室的檢查缺乏針對性，檢查深度不夠。沒有專門針對實驗室的檢查要求，對實驗室的檢查包含在對質(zhì)量管理部門的檢查之中，難以在現(xiàn)場檢查過程中得到準確的判定實驗室運行是否合理、提供的報告是否真實可靠。

    2.4 實施的靈活性不同

    美國cGMP具有一定靈活性，目的是使質(zhì)量管理更切合實際，更有利于或方便于生產(chǎn)。例如：各種cGMP指南都明確指出，指南不具有法律強制性，只是FDA對藥品生產(chǎn)的最新的指導思想，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)的建議和指導，企業(yè)可以采用不同于指南的方法，只要是經(jīng)過了充分的驗證，有數(shù)據(jù)證明自己的方法是正確的就可以采用。甚至連美國藥典都不具有法律效力。FDA提倡企業(yè)采取新方法和先進技術(shù)，如果這些新的方法和技術(shù)被證明優(yōu)于現(xiàn)行GMP標準，就會對其進行評估、建議和修訂，完善現(xiàn)行的GMP標準。GMP修訂旨在反映FDA所堅持的管理規(guī)定與企業(yè)生產(chǎn)實踐相一致的理念，同時與國際標準接軌。而且，為保持美國GMP理念的先進性、制度的時效性，美國FDA規(guī)定每3年重新修訂一次GMP[8]。

    但是中國GMP，原則上要求企業(yè)必須依據(jù)GMP相關(guān)法規(guī)、中國藥典或法定檢驗方法，一般不得有任何改變。

    3.中國GMP改進建議

    為了縮短與美國cGMP的差距，我國藥品監(jiān)管部門與制藥企業(yè)應聯(lián)合起來，共同努力將我們的藥品推出國門走向世界。筆者建議可以從以下幾方面加以改進。

    3.1 不斷修訂完善GMP

    縱觀美國cGMP的發(fā)展史，是一部不斷發(fā)展與完善的進步史。既然我國GMP與美國cGMP在軟件控制方面的差距最大，我們只有在此方面加大力度，努力完善。隨著管理科學的發(fā)展、科技的進步、質(zhì)量觀念的提升，GMP的理論和技術(shù)也應該不斷完善和創(chuàng)新，以滿足動態(tài)化的要求。未來的GMP不能僅僅停留在GMP的條款之上，更加需要注重GMP內(nèi)涵的體現(xiàn)和建設[9]。只有深刻理解內(nèi)涵，嚴格把握執(zhí)行原則，不斷提高自身生產(chǎn)管理水平，才能應對國際化的競爭。

    3.2 將GMP檢查制度化、規(guī)范化，提高檢查水平

    抓好GMP跟蹤檢查和認證后的動態(tài)監(jiān)管，加強對藥品生產(chǎn)企業(yè)日常的監(jiān)管工作，建立GMP全方位動態(tài)監(jiān)管機制，制訂出切實有效的監(jiān)管辦法，規(guī)定認證后的隨機監(jiān)督抽查、有因檢查、跟蹤檢查內(nèi)容，重點檢查認證現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷項的整改情況和藥品質(zhì)量抽查中發(fā)現(xiàn)的問題，提高企業(yè)在日常生產(chǎn)過程中的安全意識。

    現(xiàn)階段GMP認證體制在GMP認證檢查過程中受到多方面的壓力及多種因素制約。應加強GMP檢查員隊伍建設，提高檢查員的業(yè)務素質(zhì)和能力，熟練掌握和運用GMP認證檢查評定標準，保證藥品GMP認證的公平性和嚴肅性。同時，還應建立企業(yè)評價機制，開展對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督等級評價工作，進一步推進安全信用體系建設，強化企業(yè)自律，樹立誠信理念。對監(jiān)督等級高、誠信度好的企業(yè)可以免于或減少檢查頻次。對監(jiān)督等級低，誠信度差的企業(yè)實施全面重點檢查。

    3.3 增強企業(yè)自律意識

    一個有效的能夠降低生產(chǎn)風險的質(zhì)量系統(tǒng)，可以減少監(jiān)管機構(gòu)每次檢查的時間和檢查頻率。如果企業(yè)意識不到規(guī)范生產(chǎn)的重要性，只注意到眼前小利而忽視了企業(yè)的長遠發(fā)展，則就偏離了GMP的本質(zhì)。實施GMP管理是一項長期的任務，對企業(yè)的生存和發(fā)展意義重大。企業(yè)應明白以規(guī)范保質(zhì)量，以規(guī)范促發(fā)展的含意，應以自律為主，建立有效的內(nèi)部監(jiān)督機制，確保已制定的管理制度、操作文件有效執(zhí)行，主動并堅持實施GMP管理。

    3.4 加快新技術(shù)在GMP實施過程中的應用

    做好GMP認證后，制藥企業(yè)軟硬件設施及管理能力得到了提升。但是如果制藥企業(yè)不大膽嘗試新的生產(chǎn)工藝，就不會利于新技術(shù)的創(chuàng)新。美國FDA在其GMP中鼓勵企業(yè)采用新技術(shù)、新工藝、新材料，促進企業(yè)在更高的技術(shù)水平上發(fā)展。我國GMP的實施也應當汲取美國經(jīng)驗，在保證藥品安全有效的基礎(chǔ)上，采取有效措施，大力鼓勵制藥企業(yè)進行有效的技術(shù)創(chuàng)新，以實現(xiàn)我國制藥工業(yè)的蓬勃發(fā)展。新藥產(chǎn)品的研發(fā)是保證藥品生產(chǎn)企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的一個重要因素。所以藥企必須加大科技創(chuàng)新力度，只有這樣才能更好的保證企業(yè)的發(fā)展。

    3.5 強化質(zhì)量風險管理意識

    可以借鑒美國實行cGMP過程中實行的風險管理手段。FDA這樣強大的資源配置，尚且無法對藥品和藥品生產(chǎn)過程的所有方面進行同等透徹的檢查，更何況正在起步階段的我們�？梢越梃bFDA在監(jiān)督工業(yè)生產(chǎn)時，依據(jù)產(chǎn)品與工藝的特點，通過控制關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量指標，使該產(chǎn)品的風險性降至最低。質(zhì)量風險管理的基本要求是，企業(yè)必須根據(jù)科學知識和經(jīng)驗對藥品整個生命周期進行評估，并最終與保護患者目標相關(guān)聯(lián)，質(zhì)量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應[10]。風險管理是持續(xù)過程。尤其對具有保障人民用藥安全責任的醫(yī)藥行業(yè)來說，風險管理應從藥品研發(fā)開始貫穿于藥品生產(chǎn)、銷售周期。在未來，加強和提高我國藥品行業(yè)的風險管理意識勢在必行。這一點在我國新修訂的2010年版GMP中有了很好體現(xiàn)，引入了風險管理。

    3.6 強化監(jiān)管隊伍建設，促進部門間協(xié)調(diào)

    隨著我國醫(yī)藥經(jīng)濟的快速發(fā)展，新設備、新工藝、新材料不斷涌現(xiàn)，不少品種在原有注冊工藝的基礎(chǔ)上進行了改進及變更，但是通常監(jiān)管還是會滯后于生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展。這就對監(jiān)管隊伍提出了更高的要求，應在深入研究的基礎(chǔ)上，本著實事求是的原則，科學評價不同劑型、不同工藝的風險程度，根據(jù)不同的劑型分級、分類規(guī)范審批程序，妥善地解決這些問題。

    GMP認證與監(jiān)督抽驗等監(jiān)督手段需要協(xié)同，才能將監(jiān)管部門的職能履行到位。如果認證現(xiàn)場檢查某企業(yè)評定結(jié)論為“通過”認證，但是其產(chǎn)品卻被國家藥品質(zhì)量公報上公示抽驗不合格，這樣的GMP認證結(jié)果應該會遭受質(zhì)疑。GMP現(xiàn)場檢查應該與被檢查企業(yè)的上市藥品質(zhì)量監(jiān)督動態(tài)結(jié)果協(xié)同起來，監(jiān)管部門的認證現(xiàn)場評定與市場監(jiān)督應該具有協(xié)同性、系統(tǒng)性。

    4.結(jié)語

    GMP動態(tài)化發(fā)展的科學技術(shù)不僅體現(xiàn)在充滿活力的文件化的質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進與自我完善中，也體現(xiàn)在對GMP各要素的過程方法的科學運用上。因此，動態(tài)的更新GMP標準是GMP發(fā)展的必然方向，也是藥品質(zhì)量管理部門必需去做的一項重要工作。