農(nóng)藥使用的目的是為了保護(hù)農(nóng)作物免受病蟲(chóng)害的侵襲，然而農(nóng)藥在使用后一般會(huì)在目標(biāo)作物上、使用者身上、其他相關(guān)人、物以及環(huán)境中產(chǎn)生相應(yīng)的農(nóng)藥殘留，控制這種風(fēng)險(xiǎn)，就要從農(nóng)藥的使用量、所造成的殘留范圍以及它們的作用效果和致命性上，以及該農(nóng)藥的其他來(lái)源方式，和其他的相關(guān)農(nóng)藥的暴露作全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。而且需要在日常管理上實(shí)行全國(guó)范圍內(nèi)的農(nóng)藥注冊(cè)，來(lái)識(shí)別和設(shè)定最大農(nóng)藥使用量，它既能滿足有效的防治植物病蟲(chóng)害，又能保證農(nóng)藥使用者的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，而且還能使食品和環(huán)境中的有毒物質(zhì)殘留降低到人類可接受水平。
根據(jù)目前農(nóng)業(yè)生產(chǎn)上常用農(nóng)藥（原藥）的毒性綜合評(píng)價(jià)（急性口服、經(jīng)皮毒性、慢性毒性等），分為高毒、中等毒、低毒三類。
高毒農(nóng)藥（LD50＜50mg/kg）：有3911、蘇化203、1605、甲基1605、1059、殺螟威、久效磷、磷胺、甲胺磷、異丙磷、三硫磷、氧化樂(lè)果、磷化鋅、磷化鋁、氰化物、呋喃丹、氟乙酰胺、砒霜、殺蟲(chóng)脒、西力生、賽力散、潰瘍凈、氯化苦、五氯酚、二溴氯丙烷、401等。
中等毒農(nóng)藥（LD50 在50-500mg/kg之間）：有殺螟松、樂(lè)果、稻豐散、乙硫磷、亞胺硫磷、皮蠅磷、六六六、高丙體六六六、毒殺芬、氯丹、滴滴涕、西維因、害撲威、葉蟬散、速滅威、混滅威、抗蚜威、倍硫磷、敵敵畏、擬除蟲(chóng)菊酯類、克瘟散、稻瘟凈、敵克松、402、福美砷、稻腳青、退菌特、代森胺、代森環(huán)、2，4-滴、燕麥敵、毒草胺等。
低毒農(nóng)藥（LD50＞500mg/kg）：有敵百蟲(chóng)、馬拉松、乙酰甲胺磷、辛硫磷、三氯殺螨醇、多菌靈、托布津、克菌丹、代森鋅、福美雙、萎銹靈、異草瘟凈、乙磷鋁、百菌清、除草醚、敵稗、阿特拉津、去草胺、拉索、殺草丹、2甲4氯、綠麥隆、敵草隆、氟樂(lè)靈、苯達(dá)松、茅草枯、草甘磷等。
4.1危害識(shí)別
農(nóng)藥殘留類危害識(shí)別的目的是識(shí)別人體暴露在一種農(nóng)藥殘留物質(zhì)下對(duì)健康所造成的潛在的負(fù)面影響，識(shí)別這種負(fù)面影響發(fā)生的可能性及與之相關(guān)聯(lián)的確定性和不確定性。危害識(shí)別不是對(duì)暴露人群的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量的外推，而是對(duì)暴露人群發(fā)生不良作用的可能性作定量評(píng)價(jià)。
由于在實(shí)際工作中數(shù)據(jù)經(jīng)常是不充足的，危害識(shí)別最好采用事實(shí)說(shuō)話，這一步驟需要對(duì)來(lái)源于適當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)同行專家評(píng)審的文獻(xiàn)，以及可能的話從未發(fā)表的工業(yè)研究中獲得的充足的相關(guān)科學(xué)信息，進(jìn)行充分的評(píng)議。此方法對(duì)不同研究的重視程度按如下順序：流行病學(xué)研究、動(dòng)物毒理學(xué)研究、體外試驗(yàn)，以及最后的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。
4.1.1 流行病學(xué)研究
如果能獲得在流行病學(xué)中的陽(yáng)性數(shù)據(jù)，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中應(yīng)當(dāng)是能夠使用的。從人類臨床醫(yī)學(xué)研究得來(lái)的數(shù)據(jù)，在危害識(shí)別及其他步驟中應(yīng)當(dāng)充分利用。然而，對(duì)于大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)來(lái)說(shuō)，臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)是很難得到的。此外，陰性流行病學(xué)數(shù)據(jù)很難在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中做出相應(yīng)的解釋，因?yàn)榇蠖鄶?shù)流行病學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)結(jié)果還不足以說(shuō)明相對(duì)低劑量的化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體健康存在潛在的影響。那么既然流行病學(xué)數(shù)據(jù)是被認(rèn)可的，陽(yáng)性數(shù)據(jù)的結(jié)果說(shuō)明負(fù)面的影響是存在的，風(fēng)險(xiǎn)管理決策就不應(yīng)該依賴流行病學(xué)的發(fā)展而受到耽擱。為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而進(jìn)行的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)必須是用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行的。
在流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)或應(yīng)用陽(yáng)性流行病學(xué)數(shù)據(jù)過(guò)程中，必須考慮人群的以下因素：人敏感性的個(gè)體差異、遺傳的易感性，與年齡相關(guān)的，與年齡和性別相關(guān)的易感性，以及其它受影響的因素例如，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，營(yíng)養(yǎng)狀況和其它可能的復(fù)雜因素的影響。
由于流行病學(xué)研究需要費(fèi)用昂貴，而且它能夠提供類似研究數(shù)據(jù)的有限性，危害識(shí)別一般以動(dòng)物和體外試驗(yàn)的資料數(shù)據(jù)為依據(jù)。
4.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的大部分毒理學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源于試驗(yàn)動(dòng)物研究，這就要求這些動(dòng)物試驗(yàn)必須遵循科學(xué)界廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)程序�，F(xiàn)在盡管存在許多這類標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)程序，如聯(lián)合國(guó)經(jīng)濟(jì)合作發(fā)展組織（OECD），美國(guó)環(huán)保局（EPA）等，但沒(méi)有適用于食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的專用程序。無(wú)論采用哪種程序，所有研究都應(yīng)當(dāng)遵循良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范（GLP）和標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量保證/控制系統(tǒng)（QA/QC）。
一般情況下，食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用充足的最小量的有效數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)是可以的。包括規(guī)定的品系數(shù)量，兩種性別，正確的選擇劑量（參照以下），暴露路徑，以及充足的樣品數(shù)量。一般而言，數(shù)據(jù)的來(lái)源（發(fā)表的研究，未發(fā)表的研究，工廠的數(shù)據(jù)，等）并不重要，只要研究有足夠的透明度，并且能夠證明遵照GLP和QC/QA執(zhí)行就可以了。
長(zhǎng)期的（慢性）動(dòng)物毒性研究數(shù)據(jù)是非常重要的，應(yīng)當(dāng)著眼于有意義的主要的毒理學(xué)作用終點(diǎn)，包括腫瘤，生殖/發(fā)育作用，神經(jīng)毒性作用，免疫毒性作用等。急性毒性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究數(shù)據(jù)也是有用的，也應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究應(yīng)當(dāng)能夠識(shí)別出以上列出的毒性影響（毒性作用終點(diǎn)）范圍。對(duì)于人體必需微量元素如銅、鋅、鐵，應(yīng)該收集必需量與毒性之間關(guān)系的資料。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒理學(xué)研究應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)成可以識(shí)別NOEL 、NOAEL或臨界劑量。也就是說(shuō)，應(yīng)根據(jù)最終作用點(diǎn)來(lái)選擇劑量。劑量可以選擇足夠高，以盡可能避免假陰性的出現(xiàn)。同時(shí)也要考慮例如代謝飽和性、細(xì)胞遺傳學(xué)和有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞增殖等。
在可能的情況下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究，不但應(yīng)該提供對(duì)人體健康的潛在負(fù)面影響，而且應(yīng)該提供這些負(fù)面影響對(duì)人類造成風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性資料。提供這種相互關(guān)系的資料包括闡明作用機(jī)制、給藥劑量和藥物作用劑量關(guān)系以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究。
機(jī)理數(shù)據(jù)可能是由生物體外研究數(shù)據(jù)提供的，例如遺傳毒性試驗(yàn)或其它相似試驗(yàn)。這些研究應(yīng)當(dāng)遵循GLP，以及其它廣泛被接受的協(xié)議。然而體外生物研究數(shù)據(jù)不應(yīng)當(dāng)被用作預(yù)測(cè)人類風(fēng)險(xiǎn)信息的唯一來(lái)源。
體內(nèi)和體外的研究結(jié)果能夠強(qiáng)化對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)和藥效的作用機(jī)理的理解。然而類似的信息在許多情況下是無(wú)法獲得的，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程不應(yīng)當(dāng)由于藥物動(dòng)力學(xué)和藥效的作用機(jī)理不明而耽擱。
給藥劑量和藥物作用劑量的資料有助于評(píng)價(jià)作用機(jī)理與藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。評(píng)估應(yīng)當(dāng)考慮化學(xué)物特性（給藥劑量）和代謝物毒性（作用劑量）�；谶@種考慮，應(yīng)該研究化學(xué)物質(zhì)的生物利用率（原形化合物、代謝產(chǎn)物的生物利用率）具體到組織通過(guò)特定的膜吸收（如，腸子等消化道），在體內(nèi)循環(huán)，最終到作用靶位。
4.1.3短期試驗(yàn)與體外試驗(yàn)研究
由于短期試驗(yàn)既快速且費(fèi)用不高，因此用來(lái)探測(cè)化學(xué)物質(zhì)是否具有潛在致癌性，或引導(dǎo)支持從動(dòng)物試驗(yàn)或流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果是非常有價(jià)值的。
可以用體外試驗(yàn)資料補(bǔ)充作用機(jī)制的資料，例如遺傳毒性試驗(yàn)。這些試驗(yàn)必須遵循良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范或其他廣泛接受的程序。然而，體外試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能作為預(yù)測(cè)對(duì)人體危險(xiǎn)性的唯一資料來(lái)源。
4.1.4分子結(jié)構(gòu)比較
結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的研究對(duì)于提高人類健康危害識(shí)別的可靠性也是有一定作用的。在化合物的級(jí)別很重要的地方（如多環(huán)芳香烴，多氯聯(lián)苯和二惡英），同一級(jí)別的一種或多種物質(zhì)有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，可以采用毒物當(dāng)量預(yù)測(cè)人類暴露在同一級(jí)別其它化合物下的健康狀況。
將危害物質(zhì)的物化特性與已知的致癌性（或致病性）作比較，可以知道此危害物質(zhì)潛在致癌力（致病力），從許多試驗(yàn)資料顯示致癌力確實(shí)與化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)種類有關(guān)。這些研究主要是為了更進(jìn)一步證實(shí)潛在的致癌（致�。┮蜃樱约敖�(duì)致癌能力測(cè)驗(yàn)的優(yōu)先順序。
4.2.危害描述
這里考慮到的食品中的農(nóng)藥殘留。它們?cè)谑称分械暮客ǔＪ呛艿偷摹话阍?SPAN lang=EN-US>ppm級(jí)或更低。要獲得充足的靈敏度，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物毒理學(xué)研究必須在有可能超標(biāo)的高水平上，這要依靠化學(xué)物質(zhì)的內(nèi)在毒性，濃度在幾千個(gè)ppm。
4.2.1劑量-反應(yīng)外推
為了比較人類暴露水平，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)需要外推到比它低的多劑量。從危害物和某種危害間的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線，求得無(wú)效反應(yīng)劑量（NOEL）、有效反應(yīng)最低劑量（LOEL），以及半數(shù)致死劑量（LD50）或半數(shù)致死濃度（LC50）等毒性。這些外推步驟無(wú)論在定性還是定量上都存在不確定性。危害物的自然危害性可能會(huì)隨著劑量改變而改變或完全消失。如果在動(dòng)物和人體上的反應(yīng)本質(zhì)在量上是一致的，選擇劑量-反應(yīng)模型可能會(huì)不正確。人體與動(dòng)物在同一劑量時(shí)，藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用有所不同，而且劑量不同，代謝方式也不同。化學(xué)物質(zhì)的代謝在低劑量和高劑量上可能存在不同。比如說(shuō)高劑量經(jīng)常會(huì)掩蓋正常的解毒、代謝過(guò)程，所產(chǎn)生的負(fù)面影響也不會(huì)在低劑量時(shí)發(fā)生。高劑量還可以誘導(dǎo)更多的酶、生理變化以及與劑量相關(guān)的病理學(xué)變化。在外推到低劑量的負(fù)面影響時(shí)，毒理學(xué)家必須考慮這些的潛在危害以及其他與劑量相關(guān)的變化。
4.2.2劑量縮放比例
動(dòng)物和人體的毒理學(xué)平衡劑量一直存在爭(zhēng)議，JECFA和JMPR具有代表性的是以每公斤（kg）體重的毫克數(shù)（mg）作為種間縮放比例。最近美國(guó)官方基于藥物代謝動(dòng)力學(xué)提出新的規(guī)范，以每3/4kg體重的毫克數(shù)mg數(shù)作為縮放平衡比例。理想到縮放因素應(yīng)當(dāng)通過(guò)測(cè)量動(dòng)物和人體組織的濃度，以及靶器官的清除率來(lái)獲得。血液中藥物含量也接近這種理想狀態(tài)。在無(wú)法獲得充足證據(jù)時(shí)，可用通用的種屬間縮放比例。
4.2.3遺傳毒性與非遺傳毒性致癌物
傳統(tǒng)上，毒理學(xué)家除了致癌性物質(zhì)外，接受毒性物質(zhì)負(fù)面影響的閾值的存在。傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)可以追溯到20世紀(jì)40年代早期，當(dāng)時(shí)便已認(rèn)識(shí)到癌癥的發(fā)生有可能源于某一種體細(xì)胞的突變。理論上，幾個(gè)分子，甚至單個(gè)分子引起突變，在動(dòng)物或人體內(nèi)持續(xù)而最終發(fā)展成為腫瘤。理論上，通過(guò)這種機(jī)理致癌的物質(zhì)是沒(méi)有安全劑量的。
近年來(lái)，已經(jīng)逐步能夠區(qū)別致癌物和非遺傳毒性致癌物，并確定有一類非遺傳毒性致癌物，即本身不能誘發(fā)突變，但是它可作用于被其他致癌物或某些物理化學(xué)因素啟動(dòng)的細(xì)胞的致癌過(guò)程的后期。相反的，其他致癌物由于通過(guò)誘發(fā)體細(xì)胞基因突變而活化腫瘤基因和（或）滅活抑瘤基因，因此，遺傳毒性致癌物被定義為能夠引起靶細(xì)胞直接和間接基因改變得化學(xué)物質(zhì)。然而遺傳毒性致癌物的主要作用靶位是基因，非遺傳致癌物作用在其他遺傳位點(diǎn)，導(dǎo)致強(qiáng)化細(xì)胞增殖和/或在靶位上維持機(jī)能亢進(jìn)或機(jī)能不良。大量的研究數(shù)據(jù)定量說(shuō)明遺傳毒性致癌物與非遺傳毒性致癌物之間的存在種屬間致癌效應(yīng)的區(qū)別。此外，某種非遺傳毒性致癌物，被稱為嚙齒類動(dòng)物特異性致癌物，存在劑量大小不同時(shí)會(huì)產(chǎn)生致癌或不致癌的效果。相比較之下，遺傳毒性致癌物則沒(méi)有這種閾值劑量。
毒理學(xué)家和遺傳學(xué)家研究出檢測(cè)方法能夠用來(lái)鑒別引起DNA突變的化學(xué)物質(zhì)。眾所周知的Ames試驗(yàn)就是一個(gè)例子。有幾種這樣的試驗(yàn)方法，有體內(nèi)和體外的，組成一組試驗(yàn)，用來(lái)檢測(cè)化學(xué)物質(zhì)的致突變能力。盡管每一套試驗(yàn)方法都有它本身的局限性，但這些試驗(yàn)方法用于區(qū)分遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物是有用的。
許多國(guó)家的食品安全管理機(jī)構(gòu)，現(xiàn)在對(duì)遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物都進(jìn)行了區(qū)分，采用不同的方法進(jìn)行評(píng)估。然而這種區(qū)分由于對(duì)致癌作用所獲得信息的不足或知識(shí)的欠缺，并不能應(yīng)用在所有的致癌物上，但這種致癌物分類法有助于建立評(píng)估攝入化學(xué)物致癌風(fēng)險(xiǎn)的方法。理論上，非遺傳毒性致癌物可以用閾值法進(jìn)行規(guī)范，例如“NOEL－安全系數(shù)”方法。在證明某一物質(zhì)屬于非遺傳毒性致癌物之外，往往需要提供致癌作用機(jī)制的科學(xué)資料。
4.2.4有閾值的物質(zhì)
實(shí)驗(yàn)獲得的NOEL或NOAEL值乘以合適的安全系數(shù)等于安全水平或每日允許攝入量ADI。這種計(jì)算方式的理論依據(jù)是，人體和試驗(yàn)動(dòng)物存在合理的可比較劑量的閾值。對(duì)人類而言，可能要更敏感一些，遺傳特性的差別更大一些，而且人類的飲食習(xí)慣要更多樣化。鑒于此，JECFA和JMPR采用安全系數(shù)以克服這些不確定性。通過(guò)對(duì)長(zhǎng)期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究中得出安全系數(shù)為100，但不同國(guó)家的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)有時(shí)采用不同的安全系數(shù)。在可用數(shù)據(jù)非常少或制定暫行ADI值時(shí)，JECFA也使用更大的安全系數(shù)。其他健康機(jī)構(gòu)按作用強(qiáng)度和作用的不可改變性調(diào)整ADI值。ADI值的差異就構(gòu)成了一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)管理問(wèn)題，這類問(wèn)題值得有關(guān)國(guó)際組織引起重視。
ADI值提供的信息是這樣的，如果對(duì)該種化學(xué)物質(zhì)在攝入小于或等于ADI值時(shí)，不存在明顯的風(fēng)險(xiǎn)。如上所述，安全系數(shù)用于彌補(bǔ)人群中的差異。所以在理論上某些個(gè)體的敏感程度超出了安全系數(shù)的范圍。采用安全系數(shù)，如同下述的定量風(fēng)險(xiǎn)法，不能保證每一個(gè)個(gè)體都是絕對(duì)安全的。
ADI的另外一條制定途徑就是擺脫對(duì)NOEL/NOAEL的依賴，采用一個(gè)較低的有作用劑量，例如ED10或ED05。這種方法被叫做基準(zhǔn)劑量（benchmark dose），它更接近可觀察到的劑量－反應(yīng)范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)，但它仍舊要采用安全系數(shù)。以基準(zhǔn)劑量為依據(jù)的ADI值可能會(huì)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)低劑量時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，但可能與基于NOEL/NOAEL的ADI值并無(wú)明顯差異。對(duì)特殊人群，例如兒童，可采用一個(gè)種屬內(nèi)的轉(zhuǎn)換系數(shù)和特殊考慮他們的攝入水平來(lái)進(jìn)行保護(hù)。（參見(jiàn)暴露評(píng)估）
4.2.5無(wú)閾值的物質(zhì)
對(duì)于遺傳毒性致癌物而言，一般不能采用“NOEL——安全系數(shù)”法來(lái)制定允許攝入量，因?yàn)榧词乖谧畹偷臄z入量時(shí)，仍然有致癌的風(fēng)險(xiǎn)存在。因此對(duì)遺傳致癌物的管理辦法有兩種：（1）禁止商業(yè)化的使用該種化學(xué)物品，或（2）建立一個(gè)足夠小的被認(rèn)為是可以忽略的、對(duì)健康影響甚微的或社會(huì)能夠接受的風(fēng)險(xiǎn)水平。在應(yīng)用后者的過(guò)程中要對(duì)致癌物進(jìn)行定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
為這種目的人們提出各種各樣的外推模型。目前的模型都是利用實(shí)驗(yàn)性腫瘤發(fā)生率與劑量，幾乎沒(méi)有其他生物學(xué)資料。沒(méi)有一個(gè)模型可以超出試驗(yàn)室范圍的驗(yàn)證。因而也沒(méi)有對(duì)于高劑量毒性、促細(xì)胞增殖、或DNA修復(fù)等作用進(jìn)行校正�；谶@樣一種原因，目前的線性模型被認(rèn)為是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的保守的估計(jì)。這就通常使得在運(yùn)用這類線形模型作風(fēng)險(xiǎn)描述時(shí)，一般以 “合理的上限”或“最壞估計(jì)量”等表達(dá)。這被許多法規(guī)機(jī)構(gòu)所認(rèn)可，因?yàn)樗麄儫o(wú)法預(yù)測(cè)人體真正或極可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。許多國(guó)家試圖改變傳統(tǒng)的線性外推法，以非線性模型代替。采用這種方法的一個(gè)很重要的步驟就是，制定一個(gè)可接受到風(fēng)險(xiǎn)水平。在美國(guó)FDA、EPA選用百萬(wàn)分之一（10－6）作為一個(gè)可接受風(fēng)險(xiǎn)水平。它被認(rèn)為代表一種不顯著的風(fēng)險(xiǎn)水平，但風(fēng)險(xiǎn)水平的選擇是每一個(gè)國(guó)家的一種風(fēng)險(xiǎn)管理決策。
對(duì)于農(nóng)藥殘留采用一個(gè)固定的風(fēng)險(xiǎn)水平是比較切合實(shí)際的，如果預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了可接受的風(fēng)險(xiǎn)水平這種物質(zhì)就可以被禁止使用。但對(duì)于已成為環(huán)境污染的禁止使用的農(nóng)藥，很容易超過(guò)規(guī)定的可接受水平。例如，在美國(guó)四氯苯丙二惡英（TCDD）風(fēng)險(xiǎn)的最壞估計(jì)高達(dá)10－4，對(duì)于普遍存在的遺傳毒性致癌污染物如多環(huán)芳香烴和亞硝胺，常常超過(guò)10－6的風(fēng)險(xiǎn)水平。
4.3暴露評(píng)估
膳食中農(nóng)藥殘留總攝入量的估計(jì)需要食品消費(fèi)量和相應(yīng)農(nóng)藥殘留濃度。一般有三種方式：（1）總膳食研究法，（2）單一食品的選擇研究法，（3）雙份膳食研究法。有關(guān)化學(xué)物質(zhì)的膳食攝入量研究的一般指南可從世界衛(wèi)生組織WTO獲得（GEMS/Food,1985）。以上三種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，總膳食研究法和雙份膳食研究法得到的數(shù)據(jù)更適合于膳食中農(nóng)藥殘留對(duì)人體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但由于這兩種方法沒(méi)有具體的某種食品的消費(fèi)量和殘留的數(shù)據(jù)，不能很好的判斷農(nóng)藥殘留的來(lái)源，而有時(shí)農(nóng)藥殘留可能僅僅來(lái)自某一種食品。單一食品的選擇研究法可避免上述遺漏，但由于食品在加工、烹飪過(guò)程中某些農(nóng)藥可能有損失。因此，在進(jìn)行農(nóng)藥暴露評(píng)估應(yīng)盡可能利用三種方法的數(shù)據(jù)，而不是僅僅利用一種方法的數(shù)據(jù)，以免以偏蓋全。近年來(lái)，通過(guò)直接測(cè)定人體組織和體液中污染物的濃度來(lái)評(píng)估污染物的暴露水平呈增加的趨勢(shì)。例如，由于有機(jī)氯農(nóng)藥的攝入主要來(lái)自食品，從食品中攝入的有機(jī)鹵素占其總量的90％以上，通過(guò)測(cè)定母乳中有機(jī)氯農(nóng)藥的濃度就可以評(píng)定該污染物的暴露水平。
4.3.1膳食攝入量的估計(jì)
膳食攝入量的測(cè)定可以采用相對(duì)直接的方法，即直接測(cè)定相應(yīng)食品中農(nóng)藥殘留的濃度和其消費(fèi)量。值得提出的是，食品中農(nóng)藥殘留經(jīng)常低于最大允許量。由于我們樣品前處理時(shí)僅僅是處理作物和動(dòng)物組織的一部分，食品中的或殘留在食品外部的農(nóng)藥殘留值往往不能得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。污染物在食品中的分布只有利用靈敏、可靠的分析方法分析有代表性的樣品獲得。有關(guān)食品污染物的監(jiān)控計(jì)劃有些機(jī)構(gòu)已有詳細(xì)的說(shuō)明。
農(nóng)藥殘留的最高允許限量可由它們的使用情況而定。例如，一定水平的殘留量直到消費(fèi)時(shí)都很穩(wěn)定，這樣最高殘留值才與實(shí)際攝入量相當(dāng)。但是很多情況下，我們關(guān)心的農(nóng)藥殘留在消費(fèi)前已經(jīng)發(fā)生變化。如某些物質(zhì)在食品儲(chǔ)存過(guò)程中就可能降解或與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。未加工食品在加工過(guò)程中可能降解，也可能累積放大。
最高殘留限量的制定必須考慮到食品在進(jìn)入市場(chǎng)和在一定條件下使用時(shí)殘留的變化情況。農(nóng)藥殘留物在食品中并沒(méi)有什么特別的技術(shù)方面的作用，其限量的制定應(yīng)在合理的范圍內(nèi)盡可能低。
農(nóng)藥殘留的理論總膳食攝入量必須低于響應(yīng)ADI值，很多情況下，污染物的實(shí)際攝入量低于ADI值。因?yàn)榭捎糜谥贫ㄅR時(shí)允許攝入量所需的數(shù)據(jù)很少，所以當(dāng)污染物的殘留水平偶爾高于臨時(shí)允許攝入量是可以的，在這種情況下，更多考慮的是經(jīng)濟(jì)和技術(shù)因素。
準(zhǔn)確可靠的食品攝入量對(duì)于農(nóng)藥殘留的暴露評(píng)估是必不可少的，消費(fèi)者平均（中值）食品消費(fèi)量和不同人群的食品消費(fèi)數(shù)據(jù)對(duì)于暴露評(píng)估非常重要，特別是易感人群。另外，在制定國(guó)際性食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估辦法時(shí)必須注重膳食攝入量資料的可比性，特別是世界上不同地方的主要食品消費(fèi)情況。
GEMS現(xiàn)有五個(gè)地區(qū)和一個(gè)全球性膳食的數(shù)據(jù)庫(kù)，有近250種原料和半成品的日消費(fèi)量的數(shù)據(jù)。非洲、亞洲、東地中海、歐洲和拉丁美洲地區(qū)性膳食模式是根據(jù)聯(lián)合國(guó)FAO的食物平衡表中部分國(guó)家的數(shù)據(jù)制定的。但這種數(shù)據(jù)不能提供特殊消費(fèi)者的有關(guān)信息。在我國(guó)，衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制中心也對(duì)我國(guó)居民的膳食結(jié)構(gòu)和消費(fèi)水平進(jìn)行過(guò)大規(guī)模的調(diào)查，他們有相對(duì)準(zhǔn)確和完善的數(shù)據(jù)。
4.3.1.1總膳食研究
某種食品對(duì)消費(fèi)者的潛在暴露量，主要來(lái)自于食用前的食品的加工處理方式，農(nóng)藥的暴露方式以及個(gè)體攝入農(nóng)藥的量。盡管某種商品中一種農(nóng)藥殘留的攝入量評(píng)估是分開(kāi)來(lái)進(jìn)行的，但是總膳食評(píng)估同樣是很重要的一步。一般來(lái)講，總膳食研究在提供最準(zhǔn)確的膳食攝入各種污染物的整體評(píng)估方面，比其他任何方法都準(zhǔn)確。此外，總膳食研究明確的考慮到了加工過(guò)程（或烹飪過(guò)程）食品中污染物水平的評(píng)估。
4.3.1.1.1預(yù)測(cè)總膳食攝入
既然分析膳食研究指未知的農(nóng)藥用在非特定的商品上，這種問(wèn)題不能用常規(guī)的思維去決定該種農(nóng)藥的使用情況。因此，在實(shí)際膳食攝入缺乏數(shù)據(jù)的情況下，很有必要對(duì)消費(fèi)者面臨的潛在風(fēng)險(xiǎn)，從估算總膳食攝入到分析每一餐的攝入進(jìn)行評(píng)價(jià)。這種預(yù)測(cè)需要食品中殘留水平和該種食品的消費(fèi)量的數(shù)據(jù)，當(dāng)然，要作出正確的評(píng)估還需要許多可以獲得的定性和定量數(shù)據(jù)。
不同的預(yù)測(cè)方法可以產(chǎn)生不同的數(shù)值，既然最現(xiàn)實(shí)的預(yù)測(cè)數(shù)值需要許多非常難獲得的數(shù)據(jù)，例如當(dāng)年農(nóng)作物上的農(nóng)藥使用情況，以及大體的理論最大日攝入量或TMDI，這些數(shù)據(jù)只能獲得其近似值。TMDI數(shù)值的計(jì)算，來(lái)源于一種農(nóng)藥在所有農(nóng)作物上的施用數(shù)據(jù)，而且這種農(nóng)藥的使用必須是符合農(nóng)藥使用規(guī)范，其殘留水平是低于MRL的。
這一計(jì)算結(jié)果就是真實(shí)攝入量的一個(gè)總的評(píng)估，可以采用監(jiān)控殘留試驗(yàn)中獲得的平均殘留水平對(duì)這一數(shù)值進(jìn)行修正。這可以作為一種暴露量估算手段從而取代MRL。
更有效的估算膳食攝入農(nóng)藥殘留量，需考慮以下數(shù)值：
l 通曉農(nóng)藥的使用情況（不僅僅是注冊(cè)的農(nóng)藥）；
l 食品商品消費(fèi)占膳食攝入的比例；
l 最大殘留量，平均或在收獲期最可能預(yù)測(cè)的殘留量；
l 農(nóng)作物中農(nóng)藥殘留的傳播和分割，以及在烹飪和食品加工過(guò)程中農(nóng)藥殘留的變化情況。
4.3.1.1.2飲食因素的使用
雖然飲食方式多種多樣，采用數(shù)學(xué)源的因素只需要作很少的調(diào)整，考慮到多數(shù)數(shù)據(jù)的不確定性能夠反映食品商品占“平均”飲食的比例，WHO已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的計(jì)算機(jī)研究，主要是全球文化、地區(qū)差別、年齡差別以及其他飲食情況的假想。更準(zhǔn)確的飲食因素能夠基于一定的數(shù)值間隔，0.1，0.2，0.5，1，2，5，10，20（作為MRLs）食品商品占飲食比例小于0.5％的可以忽略，計(jì)入評(píng)估飲食農(nóng)藥殘留的只考慮主要的食品商品。這樣考慮來(lái)看人類飲食的主要農(nóng)作物商品將不超過(guò)30種。
4.3.1.1.3膳食攝入的計(jì)算
膳食調(diào)查的目的是為了了解調(diào)查期間被調(diào)查者通過(guò)膳食所攝取的熱能和營(yíng)養(yǎng)素的數(shù)量和質(zhì)量，對(duì)照RDA評(píng)定其營(yíng)養(yǎng)需要得到滿足的程度。膳食調(diào)查既是營(yíng)養(yǎng)調(diào)查的一個(gè)組成部分，它本身又是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的內(nèi)容。單獨(dú)膳食調(diào)查結(jié)果就可以成為對(duì)所調(diào)查人群進(jìn)行改善營(yíng)養(yǎng)咨詢指導(dǎo)的依據(jù)。膳食調(diào)查方法有①稱重法，②查帳法，③回顧詢問(wèn)法，④化學(xué)分析法。依調(diào)查目的和工作條件而選擇單一或混合方法。如我國(guó)常用于家庭膳食調(diào)查為①與②的混合法。國(guó)外所謂總膳食研究(total diet study)，實(shí)質(zhì)是①與④的混合法。
通過(guò)以下公式計(jì)算慢性膳食攝入：
NEDI=
其中：NEDI( The national estimated (chronic) daily intake):國(guó)內(nèi)膳食攝入評(píng)估（慢性）
Fi- 食品日消費(fèi)量（公斤/天），可再分為進(jìn)口食品和國(guó)內(nèi)生產(chǎn)食品；
Ri- 來(lái)源于監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的食品中平均農(nóng)藥殘留量（mg/kg），可再分為進(jìn)口食品
和國(guó)內(nèi)生產(chǎn)食品；
Ci- 農(nóng)藥在食品可食部分如香蕉，橙子等上的校正系數(shù)；
Pi- 食品在加工、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸以及烹飪過(guò)程中造成的農(nóng)藥含量變化（提高或
降低）校正因子。
通過(guò)以下公式計(jì)算極性膳食攝入：
其中：
NESTI(The national estimate of short-term intake):國(guó)內(nèi)膳食極性攝入評(píng)估；
LP - 大量消費(fèi)某種食品的數(shù)值（食用者的第95.7個(gè)百分點(diǎn)，單位kg）;
RCO – 組合樣品中的農(nóng)藥殘留量（單位mg/kg）;
HRiu- 個(gè)別樣品中的最高農(nóng)藥殘留量（單位mg/kg）;
V- 變異系數(shù)（單個(gè)樣品中的最高殘留量除以平均殘留值）：
單位重量>250g的商品 v=5
單位總量在20－250g之間的樣品 v=7
bw- 體重（單位kg），該數(shù)值由提供LP值的地區(qū)提供。
在膳食研究中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
4.3.1.1.4數(shù)據(jù)的使用
在暴露評(píng)估中使用第一手的新鮮水果、蔬菜中的農(nóng)藥殘留監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)是很重要的，對(duì)所有的施用農(nóng)藥的農(nóng)作物，對(duì)各種氣候條件和種植條件都作監(jiān)控試驗(yàn)是不現(xiàn)實(shí)的。所以所謂的外推概念就是評(píng)估殘留限值并估算出MRLs。然而從有限的試驗(yàn)中得出的數(shù)據(jù)，即使是非常準(zhǔn)確無(wú)誤的專家外推，在沒(méi)有足夠的其他殘留數(shù)據(jù)作參考的情況下，用來(lái)估算的潛在的實(shí)際暴露，和預(yù)測(cè)用于估算MRLs的總膳食攝入是不可行的。
而且用于分析的樣品是從監(jiān)控樣品中隨機(jī)抽取的，不能夠使用曾經(jīng)為某種用途而有目的的收集的數(shù)據(jù)，或那些對(duì)其生長(zhǎng)和所出現(xiàn)的各種問(wèn)題都了如指掌的指定指定樣品，例如，專門(mén)針對(duì)某種問(wèn)題而收集的非隨機(jī)數(shù)據(jù)，同時(shí)這些樣品在檢測(cè)前是未經(jīng)洗滌及去皮處理的，但是在沒(méi)有其他數(shù)據(jù)可用的情況下這種數(shù)據(jù)也可以使用，但是必須說(shuō)明的是，其評(píng)估結(jié)果勢(shì)必會(huì)造成過(guò)高的估計(jì)通過(guò)食品而攝入的農(nóng)藥殘留量，導(dǎo)致過(guò)渡暴露。在這種情況下，就要采用一個(gè)衰減因子來(lái)校正，以對(duì)暴露量作出正確的評(píng)估。
4.3.1.1.5.所用樣品的同質(zhì)性
所用暴露樣品的另一個(gè)重要因素就是，用于測(cè)量化學(xué)物質(zhì)的樣品應(yīng)當(dāng)具有同質(zhì)性�？偟膩�(lái)說(shuō)，被分析的樣品數(shù)量應(yīng)當(dāng)隨著期望水平的增加而增加。而且在一般情況下，農(nóng)作物中的營(yíng)養(yǎng)成分、毒性物質(zhì)、和其他如植物化學(xué)物等成分，在一定地區(qū)的成熟收獲季節(jié)都很難把握一個(gè)植物內(nèi)各種成分變化的適中程度，由此推斷在不同地區(qū)，不同成熟程度，不同植物間的區(qū)別就更大了。同時(shí)儲(chǔ)藏時(shí)間和儲(chǔ)藏條件也會(huì)影響測(cè)量結(jié)果。無(wú)論在任何條件下，必須保證充足的樣品數(shù)量，以滿足統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可靠性。
測(cè)定樣品中農(nóng)藥殘留通常要包括混合樣品，例如10個(gè)蘋(píng)果，2kg萵苣，均勻混合來(lái)進(jìn)行分析。在某些情況下，例如10個(gè)胡蘿卜樣品中，所有的農(nóng)藥殘留只來(lái)自于一個(gè)或兩個(gè)胡蘿卜樣品。在這個(gè)示例中，單一胡蘿卜樣品的農(nóng)藥殘留濃度是混合樣品的約10倍左右。這一結(jié)果將使得暴露評(píng)估的結(jié)果產(chǎn)生很大的差異。在目前的新農(nóng)藥監(jiān)控程序中，對(duì)于有極性毒性和無(wú)極性毒性的農(nóng)藥其處理方法是不同的。如果某種農(nóng)藥無(wú)極性毒性，混合樣品的結(jié)果，來(lái)源于試驗(yàn)室測(cè)定農(nóng)藥有效性的結(jié)果，乘以平均消費(fèi)量。如果是有極性毒性的農(nóng)藥，仍然適用同樣的結(jié)果，但是在暴露評(píng)估中應(yīng)當(dāng)考慮以上提到的，混合樣品所產(chǎn)生的變異系數(shù)。
在暴露評(píng)估中選取入口前的食品作為樣品，比選取剛收獲的農(nóng)作物作為樣品更有實(shí)際意義。但是在很多情況下，可獲得的農(nóng)藥殘留的數(shù)據(jù)都來(lái)自于農(nóng)作物或常見(jiàn)的食品中。因此通常沒(méi)有考慮食品在加工過(guò)程中農(nóng)藥殘留的變化，如去皮、漂洗等使得殘留降低，還有如攝入脂肪引起的殘留富集過(guò)程。
4.3.1.1.6對(duì)特殊人群的考慮
職業(yè)人群。不同職業(yè)人群接觸農(nóng)藥的機(jī)會(huì)不同。但幾乎所有人都能接觸農(nóng)藥，只不過(guò)有的職業(yè)人群，如生產(chǎn)農(nóng)藥的車(chē)間工人，配制農(nóng)藥的工人，包裝農(nóng)藥的工人和運(yùn)輸農(nóng)藥的工人，接觸農(nóng)藥的濃度高，占總?cè)丝诒壤齾s不高。有的職業(yè)人群，如噴灑農(nóng)藥的農(nóng)民，林業(yè)工人，園林工人和其它農(nóng)藥用戶，接觸農(nóng)藥較前者為低，人數(shù)較前者為多。社會(huì)公眾通過(guò)食物，飲用水和農(nóng)藥事故性暴露潛在性接觸農(nóng)藥，農(nóng)藥濃度是低水平的，但接觸人數(shù)最多，誰(shuí)也不能避免，形成了暴露風(fēng)險(xiǎn)金字塔。
在金字塔的塔尖處，人數(shù)雖少，暴露風(fēng)險(xiǎn)較高。這些人面對(duì)的是急性中毒，常常有生命危險(xiǎn)；但因人數(shù)較少，人們往往看不到或低估事故的風(fēng)險(xiǎn)性。通過(guò)加強(qiáng)管理(包括立法)，教育和勞保措施的改進(jìn)，可以逐步降低風(fēng)險(xiǎn)。
婦女、胎兒、嬰兒及兒童。研究人員指出，處于月經(jīng)期、懷孕期和哺乳期的婦女，接觸農(nóng)藥，易發(fā)生月經(jīng)病，中毒性流產(chǎn)或胎兒畸形，嬰兒吸乳后中毒；兒童的各個(gè)器官組織都尚未發(fā)育成熟，神經(jīng)系統(tǒng)和免疫功能很不完善，其機(jī)體的解毒排毒功能差最易受農(nóng)藥之害，而且兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期，生長(zhǎng)迅速的細(xì)胞更易受致癌農(nóng)藥的影響。容易造成中毒。
患病人群。患有心臟病的人：很多農(nóng)藥都會(huì)直接毒害心肌，或通過(guò)神經(jīng)的損害而影響心臟，進(jìn)而導(dǎo)致心律不齊，心力衰竭，中毒性的心肌炎發(fā)生而危及生命，因此危險(xiǎn)性更大。有癲癇病史的人：因農(nóng)藥對(duì)人體中樞神經(jīng)有刺激，會(huì)導(dǎo)致癲癇病的發(fā)作，造成農(nóng)藥中毒或其他事故。 有皮膚病的人：有各種皮炎，皮膚潰瘍或皮膚外傷的人，一旦皮膚沾染農(nóng)藥，不但病情加重，而且農(nóng)藥極易通過(guò)局部皮膚或潰爛部分侵入體內(nèi)造成中毒。 患有感冒病的人：患感冒的人，體溫升高，抵抗力弱，加之周身毛孔張大，如果從事農(nóng)藥生產(chǎn)，噴灑等工作更容易造成中毒，還會(huì)引發(fā)其他疾病�；几尾〉娜耍簾o(wú)論是急慢性肝炎等肝病患者，其肝的解毒功能都較差，如果大暴露量農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)，不能迅速分解，易造成中毒和肝臟損害。 患有腎炎病的人：急慢性腎炎患者，其腎臟的排泄功能都有所降低，農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)不能迅速排出而滯留在體內(nèi)，造成中毒的機(jī)率更高，加重腎功能的損傷。病愈恢復(fù)期的人：活動(dòng)性肺結(jié)核、支氣管哮喘、急性傳染病、嚴(yán)重貧血、精神病患者，在病初愈休養(yǎng)恢復(fù)期間去進(jìn)行噴藥勞作，因體質(zhì)差，極易造成農(nóng)藥中毒。農(nóng)藥過(guò)敏的人：這種人只要接觸農(nóng)藥就產(chǎn)生胸悶、咳嗽、皮膚紅腫、全身發(fā)冷、頭昏惡心等過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重的會(huì)危及生命。
4.3.1.2暴露路徑
可從“農(nóng)田到餐桌”的全過(guò)程各個(gè)方面進(jìn)行考慮。
農(nóng)藥生產(chǎn)過(guò)程中的暴露，農(nóng)藥使用過(guò)程中，對(duì)農(nóng)藥施用者造成的暴露。
農(nóng)藥通過(guò)動(dòng)物富集后，再到人體的暴露；
人類直接食用施藥后農(nóng)作物造成的暴露；
人類通過(guò)土壤、空氣、水等途徑造成的暴露；
4.3.2農(nóng)藥殘留量的估計(jì)
要估計(jì)農(nóng)藥殘留量，必須從最初的農(nóng)藥使用、監(jiān)控、稀釋、分解、到各種暴露途徑及暴露量、檢測(cè)。
4.3.2.1農(nóng)藥的使用
如果農(nóng)民違反農(nóng)藥使用規(guī)定，濫用國(guó)家明令禁止用于蔬菜水果的高毒和劇毒農(nóng)藥，或者違反安全間隔期規(guī)定，在接近收獲期使用農(nóng)藥，就會(huì)在蔬菜水果中造成農(nóng)藥殘留。因此在農(nóng)藥的使用的過(guò)程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵照良好的農(nóng)藥操作規(guī)范（GLP），從源頭上降低農(nóng)藥殘留。
4.3.2.2農(nóng)藥監(jiān)控
我國(guó)農(nóng)業(yè)部制定了《農(nóng)藥殘留試驗(yàn)準(zhǔn)則》，農(nóng)藥殘留試驗(yàn)包括田間試驗(yàn)（或模擬試驗(yàn)）和農(nóng)藥殘留量檢測(cè)兩部分。
農(nóng)藥殘留田間試驗(yàn)
科學(xué)的田間試驗(yàn)設(shè)計(jì)是提供足夠數(shù)量和具有充分代表性殘留檢測(cè)樣本的基礎(chǔ)。田間試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括農(nóng)藥在植物體（農(nóng)作物）內(nèi)和環(huán)境（土壤、水）中消解規(guī)律、各施藥因子與最終殘留量水平相關(guān)性試驗(yàn)。它是根據(jù)某種農(nóng)藥產(chǎn)品防治某種農(nóng)作物病、蟲(chóng)、草害的施藥需要，再按殘留試驗(yàn)原則和要求而設(shè)計(jì)的試驗(yàn)。
l 供試農(nóng)藥。對(duì)每種農(nóng)藥劑型（產(chǎn)品）都要做殘留試驗(yàn)。試驗(yàn)前應(yīng)了解該農(nóng)藥產(chǎn)品的有關(guān)資料，如有效成分、劑型、含量、理化性質(zhì)、毒性，并記錄農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)簽中農(nóng)藥通用名稱（中、英文）、商品名稱（中、英文）、適用作物、防治對(duì)象、作用特點(diǎn)、施藥量（或濃度）、施藥次數(shù)、施藥方法、施藥適期、注意事項(xiàng)以及生產(chǎn)廠家（公司）、產(chǎn)品批號(hào)等，必要時(shí)還應(yīng)對(duì)農(nóng)藥產(chǎn)品實(shí)際有效成分含量進(jìn)行檢測(cè)。
l 供試作物。原則上應(yīng)在每種作物上都作殘留試驗(yàn)，由于作物種類繁多，若對(duì)每種作物都作殘留試驗(yàn)，工作量太大而且沒(méi)有必要。因此，一種劑型用于多種作物的農(nóng)藥品種，可在每類作物中選擇1－2種作物進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)前應(yīng)了解該作物的品種名稱、生育期和栽培、管理等有關(guān)情況。
l 試驗(yàn)點(diǎn)。應(yīng)在地理位置、氣候條件、栽培方式、土壤類型等差異較大的代表性作物產(chǎn)區(qū)選擇兩個(gè)以上試驗(yàn)點(diǎn)，試驗(yàn)前應(yīng)對(duì)試驗(yàn)點(diǎn)的土壤類型、前茬作物、農(nóng)藥使用歷史、氣候等情況做好調(diào)查和記載，應(yīng)選擇作物長(zhǎng)勢(shì)均勻，地勢(shì)平整的地塊。試驗(yàn)點(diǎn)前茬在試驗(yàn)進(jìn)行中均不得施與供試農(nóng)藥類型相同的農(nóng)藥。
l 試驗(yàn)小區(qū)。為提供足夠數(shù)量的殘留檢測(cè)樣本，應(yīng)設(shè)足夠大的試驗(yàn)小區(qū)，以保證能多次重復(fù)采樣獲得有代表性的樣本。
l 安全間隔期。最后一次施藥至作物收獲時(shí)允許的間隔天數(shù)，即收獲前禁止使用農(nóng)藥的日期。大于安全間隔期施藥。收獲農(nóng)產(chǎn)品的農(nóng)藥殘留量不會(huì)超過(guò)規(guī)定的最大殘留限量，可以保證食用者的安全。通常按照實(shí)際使用方法施藥后，隔不同天數(shù)采樣測(cè)定，畫(huà)出農(nóng)藥在作物上的殘留動(dòng)態(tài)曲線，以作物上殘留量降至最大殘留限量的天數(shù)，作為安全間隔期的參考。安全間隔期因農(nóng)藥性質(zhì)、作物種類和環(huán)境條件而異。
l 農(nóng)藥消解動(dòng)態(tài)。為研究農(nóng)藥在農(nóng)作物、土壤、田水中殘留量變化規(guī)律而設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，是評(píng)價(jià)農(nóng)藥在農(nóng)作物和環(huán)境中穩(wěn)定性和持久性的重要指標(biāo)。即以農(nóng)藥殘留量消解一半時(shí)所需的時(shí)間，“半衰期”表示。
l 施藥因素與最終殘留量水平相關(guān)性試驗(yàn)。為了評(píng)價(jià)各種施藥因素與收獲的農(nóng)產(chǎn)品以及土壤中殘留量相關(guān)性。首先按田間實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則和基本要求選好實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，確定小區(qū)面積、施藥量（或濃度）、施藥次數(shù)、間隔期等，然后按試驗(yàn)點(diǎn)地形順序排列小區(qū)并繪制試驗(yàn)小區(qū)平面圖，再按計(jì)劃施藥、采樣，以獲得田間試驗(yàn)樣本（包括農(nóng)作物可食部位和可作飼料部位樣本以及土壤樣本）。樣本包括：籽粒（種皮和可食的未成熟的籽粒）、莖桿、果實(shí)（果皮、果殼）、土壤等。
l 采樣�？茖W(xué)、規(guī)范化的采樣是獲得有代表性樣本的關(guān)鍵，樣本代表性將直接影響檢測(cè)結(jié)果的規(guī)律性，采樣方法和采樣量是影響試驗(yàn)結(jié)果誤差的重要因素之一。包括采樣方法、采樣量、樣本縮分、樣本包裝和儲(chǔ)運(yùn)。
l 檢測(cè)。根據(jù)國(guó)際或其他國(guó)家推薦或我國(guó)通用檢測(cè)方法，也可根據(jù)自己實(shí)驗(yàn)室條件，針對(duì)樣本種類和待測(cè)的有效成分（包括有毒代謝物和降解物）確定相應(yīng)的提取、凈化方法和儀器檢測(cè)條件，建立標(biāo)準(zhǔn)操作程序。而確立的檢測(cè)方法是否符合要求、可行，主要用方法的靈敏度、準(zhǔn)確度和精確度來(lái)衡量，通常靈敏度以方法的最低檢出濃度來(lái)表示；準(zhǔn)確度以方法添加回收率表示；精確度以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。
4.3.2.3如何評(píng)判農(nóng)藥殘留
判斷農(nóng)藥殘留是有一套評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的。農(nóng)藥殘留的最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)（MRL）是根據(jù)對(duì)農(nóng)藥的毒性進(jìn)行評(píng)估，得到最大無(wú)毒作用劑量（NOEL），再除以100的安全系數(shù)，得出每日允許攝入量（ADI），最后再按各類食品消費(fèi)量的多少分配。在制定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，還要適當(dāng)考慮在安全良好的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)規(guī)范下實(shí)際的殘留狀況。
我國(guó)的農(nóng)藥殘留限量標(biāo)準(zhǔn)也是按照這一原則制定的。但這些標(biāo)準(zhǔn)是在上世紀(jì)80年代末和90年代初制定的，以適應(yīng)當(dāng)時(shí)的需要。如我國(guó)由于管理水平和農(nóng)民知識(shí)水平的限制，為了控制農(nóng)藥急性中毒的發(fā)生，規(guī)定劇毒、高毒農(nóng)藥不得用于蔬菜水果，也就是甲胺磷、對(duì)硫磷、甲拌磷、呋喃丹等不得在蔬菜水果中檢出。此外，還制定了不是劇毒農(nóng)藥的馬拉硫磷也不得檢出這樣嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。這就是說(shuō)，我國(guó)當(dāng)時(shí)制定的農(nóng)藥殘留標(biāo)準(zhǔn)是相對(duì)比較嚴(yán)格的。另外，這些標(biāo)準(zhǔn)的制定也與當(dāng)時(shí)的檢測(cè)技術(shù)有關(guān)。如今，伴隨著檢測(cè)技術(shù)的提高，原來(lái)不能檢出的農(nóng)藥也能被檢出了，這也是現(xiàn)在出現(xiàn)超標(biāo)現(xiàn)象的原因之一。
還有一個(gè)引起超標(biāo)的可能是因農(nóng)藥分解引起的。以乙酰甲胺磷為例，它是允許在蔬菜、水果中使用的農(nóng)藥，但它在蔬菜中殘留的形式除了乙酰甲胺磷本身之外，還有其代謝物，如甲胺磷，而甲胺磷在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中是不允許檢出的。有關(guān)部門(mén)在抽查時(shí)是以不得檢出來(lái)評(píng)判的，而沒(méi)有考慮到針對(duì)乙酰甲胺磷這種農(nóng)藥，其殘留標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是以乙酰甲胺磷與甲胺磷合計(jì)來(lái)算。
使用任何農(nóng)藥均有可能造成殘留，但有殘留并不等于一定對(duì)健康構(gòu)成危害。國(guó)際食品法典和美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家也允許在蔬菜、水果中有甲胺磷等劇毒農(nóng)藥殘留，并通過(guò)制定最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)預(yù)防其危害。
4.3.2.4監(jiān)控和監(jiān)督食品中的農(nóng)藥殘留
對(duì)于已經(jīng)注冊(cè)過(guò)的農(nóng)藥，監(jiān)控和監(jiān)督數(shù)據(jù)能夠更進(jìn)一步審查其在注冊(cè)使用過(guò)程中對(duì)攝入的估計(jì)。但采樣方法以及樣品殘留的分析方法仍然需要仔細(xì)推敲，尤其是這種監(jiān)控被用作制定管理措施。當(dāng)然，如果監(jiān)控樣品的過(guò)程可以與一些農(nóng)作物的生長(zhǎng)相結(jié)合，以至于可以獲得比較條件下監(jiān)督試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這將是再好不過(guò)的事情。研究這種最初滯留于環(huán)境、作物、食品甚至人體中的農(nóng)藥殘留是很重要的。農(nóng)作物收獲時(shí)的農(nóng)藥殘留主要受兩個(gè)因素的影響：
1. 最初在農(nóng)作物上的殘留情況，以及傳播和覆蓋率。
2. 通過(guò)作物生長(zhǎng)的稀釋作用，通過(guò)物理、化學(xué)和生物過(guò)程的作用，使施用后的農(nóng)藥消失。
使用量要嚴(yán)格遵照殘留限量上限和收獲作物上的理論最大殘留量，這些數(shù)據(jù)可以從相關(guān)的每畝農(nóng)作物平均收獲量上預(yù)計(jì)出來(lái)。但是由于種種原因的干擾，這一數(shù)字只是一種推測(cè)，并不代表真實(shí)的數(shù)值。
分離和測(cè)定所有的影響農(nóng)藥殘留的重要因素是很困難的。以下是一些已經(jīng)分離出來(lái)的影響因素：
1. 農(nóng)藥施用量；
2. 農(nóng)作物的表面積和總量之比；
3. 農(nóng)作物表面的天然特性；
4. 農(nóng)藥施用設(shè)備；
5. 當(dāng)?shù)氐闹饕獨(dú)夂驐l件。
4.3.2.5農(nóng)藥殘留超過(guò)MRLs時(shí)的監(jiān)控研究
多年來(lái)許多國(guó)家對(duì)農(nóng)作物和食品的農(nóng)藥殘留監(jiān)控結(jié)果表明，在成百萬(wàn)的隨機(jī)農(nóng)業(yè)商品中約有80％以上不含有所要測(cè)定的農(nóng)藥殘留，也就是說(shuō)，如果農(nóng)藥殘留存在，也低于檢測(cè)方法所能測(cè)到的低限。大約15－18％的食品含有能夠檢測(cè)出的農(nóng)藥殘留，但低于合法MRLs值，低于3％，通常是對(duì)于大多數(shù)食品而言<1%的食品含有超過(guò)合法標(biāo)準(zhǔn)的農(nóng)藥殘留。這種限量當(dāng)然只是農(nóng)業(yè)標(biāo)準(zhǔn)而非健康標(biāo)準(zhǔn)。
在這一監(jiān)控研究中所采用的隨機(jī)抽樣方法，是根據(jù)國(guó)際抽樣準(zhǔn)則進(jìn)行的。它包括了許多已制定MRLs值的樣品。許多監(jiān)測(cè)所得出的結(jié)果證實(shí)了使用MRLs值估計(jì)的準(zhǔn)確性，然而，事實(shí)上樣品中所使用的“平均”殘留數(shù)值也會(huì)偶爾超過(guò)MRL，因此也要同時(shí)重視商品中殘留的變異性。
在現(xiàn)實(shí)生活中，只消費(fèi)一種來(lái)自于高農(nóng)藥殘留范圍的食品，是不會(huì)對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生很大風(fēng)險(xiǎn)的，況且一個(gè)消費(fèi)者大量消費(fèi)一種高殘留食品在統(tǒng)計(jì)學(xué)上幾乎是不可能的。這在理論上被稱作急性參考劑量，即使超過(guò)了還存在一個(gè)安全緩沖區(qū)，所以這種攝入量也不可能超過(guò)NOAEL或產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。
4.3.2.6食品中的多種農(nóng)藥殘留問(wèn)題
農(nóng)作物上經(jīng)常要施用不只一種農(nóng)藥，才能達(dá)到滿意保護(hù)程度。因此在食品中也就需要檢測(cè)不只一種農(nóng)藥的殘留情況。這就可能增加許多預(yù)想不到的交叉作用。早在1961年人們就認(rèn)識(shí)到了農(nóng)藥存在交叉作用的可能性，JMPR分別在1964，1967和1981年開(kāi)會(huì)討論了這個(gè)問(wèn)題，最后得出結(jié)論：“不但農(nóng)藥，而且所有的對(duì)人類存在暴露的化學(xué)物質(zhì)（包括食品）之間都存在交叉作用。這就導(dǎo)致一個(gè)無(wú)限的可能性，而且沒(méi)有具體的理論來(lái)解釋農(nóng)藥之間，即使在很低的含量水平下也應(yīng)引起很大的關(guān)注的交叉作用。”
4.3.3危害物毒性作用的影響因素
危害物的毒性作用強(qiáng)弱受多種因素的影響，其中主要包括：危害物作用對(duì)象自身的因素、環(huán)境因素和危害物之間相互作用等因素的影響。
4.3.3.1危害物作用對(duì)象自身因素的影響
毒性效應(yīng)的出現(xiàn)是外源化學(xué)物與機(jī)體相互作用的結(jié)果，因此危害物作用對(duì)象自身的許多因素都可影響化學(xué)物的毒性。
4.3.3.1.1種屬與品系
種屬的代謝差異 不同種屬(species)、不同品系(strain)對(duì)毒性的易感性（susceptibility）可以有質(zhì)與量的差異。如苯可以引起兔白細(xì)胞減少，對(duì)狗則引起白細(xì)胞升高；β-萘胺能引起狗和人膀胱癌，但對(duì)大鼠、兔和豚鼠則不能；反應(yīng)停對(duì)人和兔有致畸作用，對(duì)其他哺乳動(dòng)物則基本不能。又如小鼠吸入羰基鎳的LC50為20.78mg/m3，而大鼠吸入的LC50為176.8mg/m3 ，其毒性比為1:8。有報(bào)道，對(duì)300個(gè)化合物的考察，動(dòng)物種屬不同，毒性差異在10～100倍之間。可見(jiàn)種屬不同其反應(yīng)的危害物作用性質(zhì)和毒性大小存在明顯差異。同一種屬的不同品系之間也可表現(xiàn)出對(duì)某些危害物易感性的量和質(zhì)的差異。例如有人觀察了10種小鼠品系吸入同一濃度氯仿的致死情況，結(jié)果DBA2系死亡率為75％，DBA系為51％，C3H系為32％，BALC系為10％，其余6種品系為0％。尤其要指出的是，不同品系的動(dòng)物腫瘤自發(fā)率不同，而且對(duì)致癌物的敏感性也不同。不同種屬和品系的動(dòng)物對(duì)同一危害物存在易感性的差異，其原因很多，大多數(shù)情況可用代謝差異來(lái)解釋，即機(jī)體對(duì)危害物的活化能力或解毒能力的差異。如小鼠、大鼠和猴經(jīng)口給予氯仿后分別有80％、60％和20％轉(zhuǎn)化成CO2排出，但人則主要經(jīng)呼吸道排出原型氯仿。又如苯胺在貓、狗體內(nèi)形成毒性較強(qiáng)的鄰位氨基苯酚，而在兔體內(nèi)則形成毒性較低的對(duì)位氨基苯酚。
生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異 由于種屬間生物轉(zhuǎn)運(yùn)能力存在某些方面的差異，因此也可能成為種屬易感性差異的原因。如皮膚對(duì)有機(jī)磷的最大吸收速度（ug／cm2.min）依次是：兔與大鼠9.3，豚鼠6.0，貓與山羊4.4，猴4.2，狗2.7，豬0.3。鉛從血漿排至膽汁的速度：兔為大鼠的1／2，而狗只有大鼠的1／50。
生物結(jié)合能力和容量差異 血漿蛋白的結(jié)合能力、尿量和尿液的pH也有種屬差異，這些因素也可能成為種屬易感性差異的原因。
其它 除此之外，解剖結(jié)構(gòu)與形態(tài)、生理功能、食性等也可造成種屬的易感性差異。
4.3.3.1.2遺傳因素
遺傳因素是指遺傳決定或影響的機(jī)體構(gòu)成、功能和壽命等因素。遺傳因素決定了參與機(jī)體構(gòu)成和具有一定功能的核酸、蛋白質(zhì)、酶、生化產(chǎn)物以及它們所調(diào)節(jié)的核酸轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、過(guò)敏、組織相容性等差異，在很大程度上影響了外源和內(nèi)源性危害物的活化、轉(zhuǎn)化與降解、排泄的過(guò)程，以及體內(nèi)危害產(chǎn)物的掩蔽、拮抗和損傷修復(fù)，因此在維持機(jī)體健康或引起病理生理變化上起重要作用。其中最主要的是酶的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致代謝的多態(tài)性；而遺傳因素決定的缺陷是導(dǎo)致致癌易感性和某些疾病的機(jī)體內(nèi)在因素。在毒理學(xué)試驗(yàn)中常常觀察到，同一受試物在同一劑量下，同一種屬和品系的動(dòng)物所表現(xiàn)的危害物作用效應(yīng)有性質(zhì)或程度上的個(gè)體差異。同樣，在人群中許多腫瘤和慢性疾病有家族聚集傾向，腫瘤只在相同環(huán)境中的部分個(gè)體發(fā)生。同一環(huán)境污染所致公害病或中毒效應(yīng)，在人群中總存在很大差別。造成上述情況的重要原因之一是遺傳因素不同，特別是個(gè)體間存在酶的多態(tài)性差異，使危害物代謝或危害物動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)差異，導(dǎo)致中毒、致畸、致突變或致癌等毒性效應(yīng)的變化。如谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶是重要的解毒酶系，其多態(tài)性較復(fù)雜，共有8種變異，而其中的μ型變異者缺乏掩蔽親電子性終致癌物的能力。又如肝臟混合功能氧化酶的誘導(dǎo)劑3-甲基膽蒽（3-MC）類，與Ah受體結(jié)合后發(fā)揮誘導(dǎo)作用，Ah受體受Ah基因所調(diào)控，后者位于小鼠的第17號(hào)染色體。某些品系的小鼠如C57BL/6N（B6），體內(nèi)各組織Ah受體濃度較高，被3-MC誘導(dǎo)后芳烴羥化酶（AHn）活性升高非常顯著，具有純合子的Ah等位基因?yàn)锳hb／Ahb，而有的小鼠品系如AK與DBA／LN（D2），則體內(nèi)Ah受體濃度極低甚至不能檢出，純合子為Ahd／Ahd。由于AHH是顯性的，純合子Ahb／Ahd是反應(yīng)型。據(jù)報(bào)道，在所研究的75種純系小鼠中，2／3是反應(yīng)型的（如B6），1／3是非反應(yīng)型的（如D2）。因此，遺傳因素是導(dǎo)致種屬、品系和個(gè)體間危害物易感性差異的主要原因。
4.3.3.1.3年齡和性別
年齡因素大體上可區(qū)分為3個(gè)階段，從出生到性成熟之前、成年期和老年期。由于動(dòng)物在性成熟前，尤其是嬰幼期機(jī)體各系統(tǒng)與酶系均未發(fā)育完全；胃酸低，腸內(nèi)微生物群也未固定，因此對(duì)外源化學(xué)物的吸收、代謝轉(zhuǎn)化、排出及毒性反應(yīng)均有別于成年期。動(dòng)物成熟的不同階段，其某些臟器、組織的發(fā)育和酶系統(tǒng)等的功能也不相同。如小鼠肝臟Cyt-P-450在新生后15天的水平、谷胱甘肽在出生后第10天才能達(dá)到成年期的水平。新生動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）發(fā)育還不完全，對(duì)外源化學(xué)物往往不敏感，表現(xiàn)出毒性較低。新生動(dòng)物的某些酶系也有一個(gè)發(fā)育過(guò)程，如人出生后需八周齡肝微粒體混合功能氧化酶系活性才達(dá)到成人水平。所以，凡是需要在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能充分發(fā)揮毒效應(yīng)的化合物，對(duì)年幼動(dòng)物的毒性就比成年動(dòng)物低；反之，凡是經(jīng)過(guò)酶系統(tǒng)代謝失活的外源化學(xué)物、在幼年動(dòng)物所表現(xiàn)的毒性就大。動(dòng)物進(jìn)入老年，其代謝功能又逐漸趨于衰退，對(duì)外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)也減低。老年人免疫功能降低，應(yīng)激功能低下；幼年肝微粒體酶系的解毒功能弱，生物膜通透性高和腎廓清功能低，因而對(duì)某些環(huán)境因素危害的敏感性高。如，老年人對(duì)高溫的耐受性較青年人差；SD大鼠在4月齡時(shí)新陳代謝氧耗量為0.771mg/kg體重，到8月齡就下降至0.696mg／kg體重；老年大鼠的肝、腎微粒體的葡萄糖-6-磷酸酶和線粒體的細(xì)胞色素還原酶的活性均大大降低，紅細(xì)胞膜的Na+-K+-ATP酶活性也隨年齡的增長(zhǎng)而下降。此時(shí)給老年大鼠八甲磷按35mg／kg體重灌胃，僅能引起20％的死亡。有報(bào)道，進(jìn)行外源化學(xué)物的LD50值測(cè)定時(shí)，在222個(gè)化學(xué)物中有78%的LD50值，未成年動(dòng)物（嬰幼期）比成年動(dòng)物低，即毒性大。也有報(bào)道，將化學(xué)物對(duì)動(dòng)物L(fēng)D50的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，成年與新生動(dòng)物L(fēng)D50的比值在0.002～16之間，表明既存在化學(xué)物對(duì)新生動(dòng)物毒性反應(yīng)較低的，也存在毒性反應(yīng)較強(qiáng)的現(xiàn)象。一般地講，化學(xué)物的母體毒性大于代謝物毒性時(shí)，幼年期與老年期的毒性表現(xiàn)就比成年動(dòng)物敏感；而化學(xué)物母體毒性弱，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化增毒時(shí)，對(duì)成年地毒性就大，而嬰幼期與老年期毒性就低。
成年動(dòng)物生理特征的差別最明顯的是性別因素。雌雄動(dòng)物性激素的不同，以及與之密切相關(guān)的其它激素，如甲狀腺素、腎上腺素、垂體素等水平均有不同，激素水平的差別，將使機(jī)體生理活動(dòng)出現(xiàn)差異。例如，Cyt-P-450可受“垂體-下丘腦”系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，因此外源化學(xué)物在不同性別動(dòng)物體內(nèi)的代謝就存在差別。單胺氧化酶（MFO）系在兩性動(dòng)物間被化學(xué)物誘導(dǎo)或抑制結(jié)局也有所不同。性激素對(duì)肝微粒體酶功能有明顯影響，從而影響危害物的生物轉(zhuǎn)化及其對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)，如女性對(duì)鉛、苯等危害物較男性更為敏感。又如給大鼠四氧嘧啶預(yù)處理，再給予氨基比林，觀察MFO酶系分解氨基比林的活性，則雄性大鼠呈現(xiàn)酶活性下降（抑制狀），而雌性大鼠呈酶活性增加（被誘導(dǎo)），但對(duì)于苯胺（aniline）的分解作用，則兩種性別大鼠均表現(xiàn)為酶活性增強(qiáng)——誘導(dǎo)效應(yīng)。雌性大鼠對(duì)巴比妥酸鹽類一般較雄性敏感，如將相同劑量的環(huán)己烯巴比妥給予大鼠，雌性大鼠睡眠時(shí)間就比雄性大鼠長(zhǎng)。且試驗(yàn)證明，環(huán)己烯巴比妥在體內(nèi)的t1/2，也是雌性大鼠比雄性大。體外試驗(yàn)也證明肝臟代謝環(huán)己烯巴比妥的速度雄性大鼠快于雌性大鼠。
有機(jī)磷化合物一般講也是雌性比雄性動(dòng)物敏感。如對(duì)硫磷在雌性大鼠體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化速度比雄性快，或許這與毒性大于對(duì)硫磷的對(duì)硫磷氧化中間產(chǎn)物增加速度有關(guān)。但氯仿對(duì)小鼠的毒性卻是雄性比雌性敏感。當(dāng)雄性小鼠去睪處理后就失去了性別敏感差別。若去睪雄性小鼠再給以雄性激素，則性別敏感將又顯現(xiàn)。此外，有的化學(xué)物也存在性別的排泄差異，如丁基羥基甲苯在雄性大鼠主要由尿排出，而雌性主由糞便排出。可能與大鼠性別不同，其葡萄糖醛酸與硫酸結(jié)合反應(yīng)的速度與性別差異有關(guān)。
關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物性別與化學(xué)物毒性反應(yīng)的差別，有報(bào)道指出，大鼠和小鼠對(duì)各種化學(xué)物的性別毒性比值（雌性LD50／雄性LD50）小鼠為0.92，大鼠是0.88。因此，毒理學(xué)研究一般應(yīng)當(dāng)使用數(shù)目相等的兩種性別動(dòng)物，若化學(xué)物性別毒性差異明顯，則應(yīng)分別用不同性別動(dòng)物再進(jìn)行試驗(yàn)。
4.3.3.1.4營(yíng)養(yǎng)狀況
正常的合理營(yíng)養(yǎng)對(duì)維護(hù)機(jī)體健康具有重要意義。對(duì)于生體內(nèi)正常進(jìn)行外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，合理平衡的營(yíng)養(yǎng)亦十分重要。合理營(yíng)養(yǎng)可以促進(jìn)機(jī)體通過(guò)非特異性途徑對(duì)外源性危害物以及內(nèi)源性有害物質(zhì)毒性作用的抵抗力，特別是對(duì)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化毒性降低的化學(xué)物質(zhì)，尤為顯著。當(dāng)食物中缺乏必需的脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)及一些維生素（如VA、VE、VC、VB2）及必需的微量元素（如Zn++、Fe++、Mg++、Se++、Ca++等），都可使機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生動(dòng)變。如蛋白質(zhì)缺乏將降低MFO活性，VB是MFO系黃素酶的輔基，VC參與Cyt-P-450功能過(guò)程等，攝入高糖飼料MFO活性也將降低。機(jī)體內(nèi)代謝改變，尤其是MFO系活性改變將使外源化學(xué)物毒性發(fā)生變化。低蛋白飲食可使動(dòng)物肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)活性降低，從而影響危害物的代謝。在此種情況下，苯并(a)芘、苯胺在體內(nèi)氧化作用將減弱，四氯化碳毒性下降；而馬拉硫磷、六六六、對(duì)硫磷、黃曲霉毒素B1等的毒性都增強(qiáng)。高蛋白飲食也可增加某些危害物的毒性，如非那西丁和DDT的毒性增強(qiáng)。用低蛋白質(zhì)飼料喂養(yǎng)大鼠，將使巴比妥（barbital）引起的睡眠周期延長(zhǎng)，而CCl4致肝的毒性作用卻減低，皆與MFO系酶活性低下有關(guān)。低蛋白質(zhì)食物，黃曲霉毒素（anatoxin B1）的致癌活性降低，可能是因?yàn)辄S曲霉毒素的代謝成環(huán)氧化中間產(chǎn)物(2,3-epoxyaflation，B1)減少之故。當(dāng)然用高脂、高蛋白飼料喂飼動(dòng)物，營(yíng)養(yǎng)也將失調(diào)，化學(xué)物的毒性效應(yīng)也會(huì)改變。如斷奶28天大鼠，當(dāng)飼料中酪蛋白由26％增至81％則對(duì)經(jīng)口給予滴滴涕（DDT）時(shí)毒性增加2.7倍。食物中缺乏亞油酸或膽堿可增加黃曲霉毒素B1的致癌作用。維生素A、C或E缺乏可抑制混合功能氧化酶的活性，但維生素B1缺乏則有促進(jìn)活性作用。
4.3.3.1.5機(jī)體晝夜節(jié)律變化
機(jī)體在白天活動(dòng)中體內(nèi)腎上腺應(yīng)急功能較強(qiáng)，而夜間睡眠時(shí)，特別是午夜后，腎上腺素分泌處在較低水平，也會(huì)影響危害物的吸收和代謝。
人和動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的各種酶也有晝夜節(jié)律的變化，如人和動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的各種酶也有晝夜節(jié)律的變化，如膽堿酯酶活性存在以24小時(shí)為周期的波動(dòng)過(guò)程，其中活性峰值約在6：00時(shí)，而谷值在18:00左右。有實(shí)驗(yàn)表明，膽堿酯酶活性與有機(jī)磷染毒后的死亡率節(jié)律在位相上恰呈倒置關(guān)系，即在活性的峰值期，染毒死亡率較低，而在活性的谷值期，死亡率較高。
蒽環(huán)類抗生素阿霉素、哌喃阿霉素等在早晨給藥毒性較低而療效更高；鉑類化合物順鉑、卡鉑及草酸鉑在下午及傍晚給藥最為安全有效：對(duì)抗代謝藥5-Fu、FUDR、Ara-C、6-MP及MTX的耐受性是在傍晚或夜間睡眠期最佳。三尖杉酯堿的染毒死亡率在黑暗期較高，藥代動(dòng)力學(xué)的研究顯示，甲氨蝶呤對(duì)小鼠及大鼠的毒性在光照期較強(qiáng)，血藥濃度曲線下面積大且清除率較低，而黑暗期則相反。這提示毒性的晝夜差異與環(huán)境周期和體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)運(yùn)的晝夜變化有關(guān)。
4.3.3.2環(huán)境影響因素
4.3.3.2.1化學(xué)物的接觸途徑
由于接觸途徑不同，機(jī)體對(duì)危害物的吸收速度、吸收量和代謝過(guò)程亦不相同，故對(duì)毒性有較大影響。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸外源化學(xué)物的途徑不同，化學(xué)物吸收入血液的速度和吸收的量或生物利用率不同。這與機(jī)體的血液循環(huán)有關(guān)。經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，入血后先經(jīng)肺循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，在體循環(huán)過(guò)程中經(jīng)過(guò)肝臟代謝。經(jīng)口染毒，胃腸道吸收后先經(jīng)肝代謝，進(jìn)入體循環(huán)。經(jīng)皮膚吸收及經(jīng)呼吸道吸收，還有肝外代謝機(jī)制。例如青霉素（penicillin）給人靜注瞬間血漿中即達(dá)到峰值，其t1/2為0.1h，肌肉注射相同劑量峰值為0.75h，且僅能吸收80％；而口服只能吸收3％，達(dá)到峰值時(shí)間為3.0h，t1/2則長(zhǎng)達(dá)7.5h。又如戊巴比妥（pontobamital）給小鼠靜注LD50為80mg／kg，腹注為130mg／kg，經(jīng)口LD50為280mg/kg。以靜注LD50為1則腹注與經(jīng)口LD50值則分別增長(zhǎng)1.5與3.5倍。 DFP給兔靜注LD50為0.34mg／kg，腹注LD50的劑量是靜注的LD50值2.9倍，肌注是2.5倍，皮下是2.9倍，經(jīng)口是1.17倍。一般認(rèn)為，同種動(dòng)物接觸外源化學(xué)物的吸收速度和毒性大小順序是：靜脈注射﹥腹腔注射﹥皮下注射﹥肌肉注射﹥經(jīng)口﹥經(jīng)皮，吸入染毒近似于靜注。例如吸入己烷飽和蒸氣1-3min即可喪失意識(shí)，而口服幾十毫升并無(wú)任何明顯影響。這是因?yàn)榻?jīng)胃腸道吸收時(shí)，危害物經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)首先到達(dá)肝臟而解毒。經(jīng)呼吸道吸收則可首先分布于全身并進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻醉作用。經(jīng)皮毒性一般較經(jīng)口毒性小，如敵百蟲(chóng)對(duì)小鼠的經(jīng)口LD50為400～600mg／kg，而經(jīng)皮LD50為1700～1900mg／kg。但也有例外，久效磷給小鼠腹注與經(jīng)口染毒毒性一致（LD50分別為5.37mg／kg和5.46mg／kg），說(shuō)明久效磷經(jīng)口染毒吸收速度快、且吸收率高，所以經(jīng)口染毒與腹注效果才會(huì)相近。又如氨基腈大鼠經(jīng)口LD50為210mg／kg，而經(jīng)皮LD50 為84mg／kg，這是由于氨基腈在胃酸作用下，可迅速轉(zhuǎn)化為尿素，使毒性降低，而且到達(dá)肝臟后經(jīng)解毒則毒性更低。染毒途徑不同，有時(shí)可出現(xiàn)不同的毒作用，如硝酸鉍經(jīng)口染毒時(shí)，在腸道細(xì)菌作用下，可還原成亞硝酸而引起高鐵血紅蛋白癥；同樣道理，經(jīng)口給予硫元素時(shí)，可產(chǎn)生硫化氫中毒癥狀。
4.3.3.2.2給藥容積和濃度
在毒性試驗(yàn)時(shí)，通常經(jīng)口給藥容積不超過(guò)體重的2％～3％。容積過(guò)大，可對(duì)毒性產(chǎn)生影響，此時(shí)溶劑的毒性也應(yīng)受到注意。例如小鼠，靜脈注射蒸餾水的LD50是44m1／kg，生理鹽水是68m1／kg，而低滲溶液1ml即可使小鼠死亡。在慢性試驗(yàn)時(shí)，常將受試物混人飼料中，如受試物毒性較低，則飼料中受試物所占百分比增高，可妨礙食欲影響營(yíng)養(yǎng)的吸收，使動(dòng)物生長(zhǎng)遲緩等，有時(shí)將其誤認(rèn)為危害物所致。相同劑量的危害物，由于稀釋度不同也可造成毒性的差異。一般認(rèn)為濃溶液較稀溶液吸收快，毒作用強(qiáng)。
4.3.3.2.3溶劑
固體與氣體態(tài)化學(xué)物需事先將之溶解，液體化學(xué)物往往需稀釋，就需要選擇溶劑及助溶劑。有的化學(xué)物在溶劑環(huán)境中可改變化學(xué)物理性質(zhì)與生物活性，所以，溶劑選擇不當(dāng)，有可能加速或延緩危害物的吸收、排泄而影響其毒性。如DDT的油溶液對(duì)大鼠的LD50為150mg／kg，而水溶液為500mg／kg，這是由于油能促進(jìn)該危害物的吸收所致。有些溶劑本身有一定毒性，如乙醇經(jīng)皮下注射時(shí)，對(duì)小鼠有毒作用，0.5ml純乙醇即可使小鼠致死；乙醇本身可產(chǎn)生誘變作用。又如二甲基亞砜（DMSO）在劑量較高時(shí)有致畸和誘發(fā)姐妹染色單體交換（SCE）的作用。有些溶劑還可與受試物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，改變受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而影響毒性。一般來(lái)說(shuō)，選用的溶劑應(yīng)是無(wú)毒、與受試化學(xué)物不起化學(xué)反應(yīng)，而且化學(xué)物在溶液內(nèi)應(yīng)當(dāng)穩(wěn)定。最常使用的溶劑有水（蒸餾水）和植物油（橄欖油、玉米油、葵花籽油），然而，常用溶劑對(duì)某些化學(xué)物的毒性仍有影響。如, 有些化學(xué)物如1,1-二氯乙烯原液毒效應(yīng)不明顯，而經(jīng)礦物油、玉米油或50％吐溫稀釋后肝臟毒性增強(qiáng)。1，1-二氯乙烯當(dāng)以原液給大鼠灌胃200mg/kg劑量，引起SGOT活性增高到82±2單位，SGPT達(dá)到21±l單位，肝／體比值變化不大，為3.3±0.1；但在相同200mg/kg溶于玉米油中灌胃，大鼠血清中SGOT則增高達(dá)12023±4047單位，SGPT為2110±554單位，且肝／體比也增大為3.9±0.4；若1，1-二氯乙烯溶于5％吐溫-80，大鼠血清SGOT為1442±125單位，SGPT為307±115單位，但肝／體比值正常。又如敵草快溶于不同硬度水中，其對(duì)魚(yú)的LD50也會(huì)有明顯差別。
4.3.3.2.4氣溫
危害物及其代謝物在受體上的濃度吸收、轉(zhuǎn)化、排泄等代謝過(guò)程的影響，這些過(guò)程又與環(huán)境溫度有關(guān)。在正常生理狀況下，高溫環(huán)境下機(jī)體排汗增加，鹽份損失增多，胃液分泌減少，且胃酸降低，將影響化學(xué)物經(jīng)消化道吸收的速度和量。低溫環(huán)境下，一般講化學(xué)物對(duì)機(jī)體毒性反應(yīng)減弱，這與化學(xué)物的吸收速度較慢、代謝速度較慢有關(guān)。但是，化學(xué)物經(jīng)腎排泄速度減慢，化學(xué)物或代謝物存留體內(nèi)時(shí)間將延長(zhǎng)。高溫環(huán)境下經(jīng)皮膚吸收化學(xué)物的速度增大，另外，有些危害物本身可直接影響體溫調(diào)節(jié)過(guò)程，從而改變機(jī)體對(duì)環(huán)境氣溫的反應(yīng)性。有人比較了58種化合物在8℃、26℃和36℃不同溫度下對(duì)大鼠LD50的影響，結(jié)果表明，55種化學(xué)物在36℃時(shí)毒性最大，26℃時(shí)毒性最小。引起毒性增高的危害物，如五氯酚、2,4-二硝基酚及4,6-硝基酚等，在8℃下毒性最低，而引起毒性下降的危害物如氯丙嗪在8℃毒性最大。人和動(dòng)物在高溫環(huán)境下，皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，血液循環(huán)和呼吸加快，可加速危害物經(jīng)皮吸收和經(jīng)呼吸道的吸收。高溫時(shí)尿量減少也延長(zhǎng)了化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)存留的時(shí)間。
4.3.3.2.5濕度
在高濕環(huán)境下，某些危害物如HCL、HF、NO和H2S的刺激作用增大，某些危害物可在高濕條件下改變其形態(tài)，如SO2-與水反應(yīng)可生成SO3和H2SO4，從而使毒性增加。在高濕情況下，冬季易散熱，夏季反而不易散熱，所以會(huì)增加機(jī)體的體溫調(diào)節(jié)負(fù)荷。高溫高濕時(shí)汗液蒸發(fā)困難，呼吸更加快。所以，在高溫環(huán)境下外源化學(xué)物呈氣體、蒸氣、氣溶膠時(shí)經(jīng)呼吸道吸人的機(jī)會(huì)增加。且高濕環(huán)境下還因表皮角質(zhì)層水合作用增高，化學(xué)物更易吸收，多汗時(shí)化學(xué)物也易于粘附于皮膚表面, 增加對(duì)危害物的吸收。
4.3.3.2.6氣流
氣象氣流條件對(duì)外來(lái)化學(xué)物尤其以氣態(tài)或氣溶膠形態(tài)存在毒劑的毒作用效果影響很大。不利的氣象條件，如無(wú)風(fēng)、風(fēng)速過(guò)�。ǎ�1m/s）、風(fēng)向不利或不定時(shí)，使用氣態(tài)毒劑就會(huì)受到很大限制；風(fēng)速過(guò)大（如超過(guò)6m/s）毒劑云團(tuán)很快吹散，不易造成戰(zhàn)斗濃度，甚至無(wú)法使用。炎熱季節(jié)，毒劑蒸發(fā)快，有效時(shí)間隨之縮短；嚴(yán)寒季節(jié)，凝固點(diǎn)較高的毒劑則凍結(jié)失效。雨、雪可以起到?jīng)_刷、水解或暫時(shí)覆蓋毒劑的作用。
空氣垂直穩(wěn)定度對(duì)毒劑初生云的濃度影響很大。對(duì)流時(shí)，染毒空氣迅速向高空擴(kuò)散，不易造成戰(zhàn)斗濃度，有效殺傷時(shí)間和范圍會(huì)明顯縮��；逆溫時(shí)，空氣上下無(wú)流動(dòng)，染毒空氣沿地面移動(dòng)，并不斷流向散兵坑、溝壑、山谷等低洼處，此種情況下，毒劑濃度高、有效時(shí)間長(zhǎng)、縱深遠(yuǎn)；等溫是介于逆溫和對(duì)流之間的居中條件，對(duì)毒劑擴(kuò)散速度也居中。
4.3.3.2.7季節(jié)和晝夜節(jié)律
人和動(dòng)物對(duì)化學(xué)物品的反應(yīng)，也受到季節(jié)和晝夜節(jié)律的影響，這要是與日光周期有關(guān)的晝間性作用，生理能發(fā)生相應(yīng)的變化之故。例如大鼠和小鼠細(xì)胞色素P450活性是黑夜剛開(kāi)始時(shí)最高。大鼠對(duì)苯巴比妥鈉的睡眠時(shí)間，春季最長(zhǎng)，秋季最短，僅為春季的40％左右。季節(jié)及氣候因素與動(dòng)物的冬眠有關(guān)。
4.3.3.2.8噪聲、震動(dòng)和紫外線
噪聲、振動(dòng)與紫外線等物理因素與化學(xué)物共同作用于機(jī)體，可影響化學(xué)物對(duì)機(jī)體的毒性。如發(fā)現(xiàn)噪聲與二甲替甲酰胺（DMF）同時(shí)存在時(shí)可有協(xié)同作用。紫外線與某些致敏化學(xué)物聯(lián)合作用，可引起嚴(yán)重的光感性皮炎。
4.3.3.2.9物理和生物有害因素的接觸途徑與部位
物理和生物有害因素的接觸途徑不同，也會(huì)影響機(jī)體的損傷后果和效應(yīng)的程度。物理因素如輻射，照射部位不同，對(duì)機(jī)體影響也有很大差別，因?yàn)檩椛湫?yīng)與距離的平方呈反比。生物有害因素接觸的途徑不同，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性反應(yīng)也有很大差異。
4.3.3.2.10外環(huán)境對(duì)施放毒劑的影響
地形、地物和地面植被對(duì)毒劑的使用也有一定影響。山巒或高大建筑會(huì)阻礙染毒空氣的傳播，并改變傳播方向和速度。在復(fù)雜在山區(qū)、洼地、叢林地帶，毒劑滯留時(shí)間長(zhǎng)、濃度高、殺傷范圍則相對(duì)縮小、如毒劑云團(tuán)傳播方向與山谷走向大致相同，危害縱深可以很遠(yuǎn)。在平坦開(kāi)闊地或海面。毒劑云隨風(fēng)運(yùn)動(dòng)，不受阻礙，并向周?chē)鷶U(kuò)散，形成較大的殺傷范圍，但有效時(shí)間縮短。
城市居民區(qū)因街道形狀、寬窄、方向不一，建筑物高低不等，風(fēng)向、風(fēng)速受影響的程度會(huì)有不同，毒劑云團(tuán)傳播和擴(kuò)散就比較復(fù)雜。如街道方向與風(fēng)向一致或交角不大于30°，風(fēng)速4～8m/s，染毒空氣沿街道順利傳播；風(fēng)向與街道交角30～60°，染毒空氣則部分受阻；風(fēng)向與街道交角60～90°時(shí)，氣流可越過(guò)低小房屋穿過(guò)街道；若是高層樓房，則有被擋回的可能。死胡同、小巷、拐角較多的街道、庭院及其背風(fēng)處染毒空氣易被滯留。
在居民區(qū)染毒空氣的流動(dòng)還會(huì)受空氣垂直穩(wěn)定度的影響。如白晝睛天，染毒空氣能沿向陽(yáng)面的墻壁“上樓”。夜間，染毒空氣貼近街面運(yùn)動(dòng)，并可進(jìn)入地下建筑和工事內(nèi)，樓上則較安全。
4.3.3.2.11防護(hù)措施
在環(huán)境有害因素作用于機(jī)體，其損傷效應(yīng)的大小與機(jī)體有無(wú)防護(hù)措施關(guān)系較大，最明顯的例子是，防毒面具對(duì)多種軍用戰(zhàn)劑具有較好的防護(hù)效果。
化學(xué)襲擊的效果，還取決于以方化學(xué)防護(hù)的有效性。也就是說(shuō)，化學(xué)武器只能對(duì)毫無(wú)準(zhǔn)備、缺乏訓(xùn)練和防護(hù)設(shè)備差的部隊(duì)造成很大的危害。但對(duì)訓(xùn)練有素、有著良好的防護(hù)的部隊(duì)來(lái)說(shuō)，敵人就會(huì)考慮使用化學(xué)武器是否合算，并最終動(dòng)搖敵人使用化學(xué)武器的決心或計(jì)劃。
4.3.3.3危害物聯(lián)合作用
4.3.3.3.1聯(lián)合毒性的定義和種類
聯(lián)合作用(joint action或combined effect)指兩種或兩種以上危害物同時(shí)或前后相繼作用于機(jī)體而產(chǎn)生的交互毒性作用。人們?cè)谏詈凸ぷ鳝h(huán)境中經(jīng)常同時(shí)或相繼接觸數(shù)種危害物，數(shù)種危害物在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的毒性作用與一種危害物所產(chǎn)生的毒性作用，并不是完全相同。多種化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合作用可分為以下幾種類型:
相加作用：相加作用(additive effect)指多種化學(xué)物的聯(lián)合作用等于每一種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和�；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)比較接近、或同系物、或毒作用靶器官相同、作用機(jī)理類似的化學(xué)物同時(shí)存在時(shí)，易發(fā)生相加作用。大部分刺激性氣體的刺激作用多為相加作用；具有麻醉作用的危害物，在麻醉作用方面也多表現(xiàn)為相加作用。
有機(jī)磷化合物甲拌磷與乙酰甲胺磷的經(jīng)口LD50不同，小鼠差300倍以上，大鼠差1200倍以上。但不論以何種劑量配比（從各自LD50劑量的1:1、1/3:2/3、2/3:1/3），對(duì)大鼠與小鼠均呈毒性相加作用。大鼠經(jīng)皮的聯(lián)合作用，也呈相加作用。但并不是所有的有機(jī)磷化合物之間均為相加作用，如谷硫磷與苯硫磷為相加作用，但谷硫磷與敵百蟲(chóng)聯(lián)合作用則毒性加大1.5倍，苯硫磷與對(duì)硫磷聯(lián)合作用毒性增大達(dá)10倍。因此，同系衍生物，甚至主要的靶酶完全相同也不一定都是相加作用。再者，兩個(gè)化學(xué)物配比不同，聯(lián)合作用的結(jié)果也可能不相同。例如氯胺酮與賽拉嗪給小鼠肌注，當(dāng)以藥物重量1:1配比時(shí)，對(duì)小鼠的毒性呈相加作用，而以3:1配比時(shí)則毒性增強(qiáng)。
協(xié)同作用與增強(qiáng)作用：協(xié)同作用(synergistic effect)指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用大于各種化學(xué)物的單獨(dú)作用之和。例如四氯化碳與乙醇對(duì)肝臟皆具有毒性，如同時(shí)進(jìn)入機(jī)體，所引起的肝臟損害作用遠(yuǎn)比它們單獨(dú)進(jìn)入機(jī)體時(shí)為嚴(yán)重。如果一種物質(zhì)本身無(wú)毒性，但與另一有毒物質(zhì)同時(shí)存在時(shí)可使該危害物的毒性增加，這種作用稱為增強(qiáng)作用(potentiation)。例如異丙醇對(duì)肝臟無(wú)毒性作用，但可明顯增強(qiáng)四氯化碳的肝臟毒性作用。
化學(xué)物發(fā)生協(xié)同作用和增強(qiáng)作用的機(jī)理很復(fù)雜。有的是各化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)交互作用產(chǎn)生新的物質(zhì)，使毒性增強(qiáng)。例如亞硝酸鹽和某些胺化合物在胃內(nèi)發(fā)生反應(yīng)生成亞硝胺，毒性增大，且可能為致癌劑。有的化學(xué)物的交互作用是引起化學(xué)物的代謝酶系發(fā)生變化，例如馬拉硫磷與苯硫磷聯(lián)合作用，有報(bào)道對(duì)大鼠增毒達(dá)10倍、狗為50倍。其機(jī)理可能苯硫磷可抑制肝臟分解馬拉硫磷的酯酶所致。誘導(dǎo)酶的改變，尤其是MFO系的誘導(dǎo)與抑制更需注意。例如動(dòng)物在經(jīng)苯巴比妥給藥后肝MFO系被誘導(dǎo)，再給以溴苯，溴苯氧化增強(qiáng)毒性增大。此外致癌化學(xué)物與促癌劑之間的關(guān)系也可認(rèn)為是一種協(xié)同作用。
拮抗作用。拮抗作用(antagonistic effect)指幾種化學(xué)物的聯(lián)合作用小于每種化學(xué)物單獨(dú)作用的總和。凡是能使另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用減弱的物質(zhì)稱為拮抗物(antagonist)。在毒理學(xué)或藥理學(xué)中，常以一種物質(zhì)抑制另一種物質(zhì)的毒性或生物學(xué)效應(yīng)，這種作用也稱為抑制作用(inhibition)。例如，阿托品對(duì)膽堿酷酶抑制劑的拮抗作用；二氯甲烷與乙醇的拮抗作用。
拮抗作用的機(jī)理也很復(fù)雜，可能是各化學(xué)物均作用于相同的系統(tǒng)或受體或酶，但其之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，例如阿托品與有機(jī)磷化合物之間的拮抗效應(yīng)是生理性拮抗；而肟類化合物與有機(jī)磷化合物之間的競(jìng)爭(zhēng)性與AChE結(jié)合，則是生化性質(zhì)的拮抗。也可能是在兩種化學(xué)物之中一個(gè)可以激活另一化學(xué)物的代謝酶，而使毒性減低，如在小鼠先給予苯巴比妥后，再經(jīng)口給久效磷，使后者LD50值增加一倍以上，即久效磷毒性降低。
獨(dú)立作用。獨(dú)立作用(independent effect)指多種化學(xué)物各自對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不同的效應(yīng)，其作用的方式、途徑和部位也不相同，彼此之間互無(wú)影響。
兩種或以上化學(xué)物由于對(duì)機(jī)體作用的部位不同、靶器官不同、受體不同、酶不同等，而且化學(xué)物的靶位點(diǎn)之間的生理學(xué)關(guān)系較為不密切，此時(shí)各化學(xué)物所致的生物學(xué)效應(yīng)表現(xiàn)為各個(gè)化學(xué)物本身的毒性效應(yīng)，稱之為獨(dú)立作用。例如乙醇與氯乙烯聯(lián)合給予大鼠，能引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化效應(yīng)，且呈相加作用。但深入研究得知，乙醇是引起肝細(xì)胞的線粒脂質(zhì)過(guò)氧化，而氯乙烯則是引起微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，實(shí)為獨(dú)立效應(yīng)。
4.3.3.3.2聯(lián)合作用的機(jī)制
由于目前的認(rèn)識(shí)水平和研究方法的限制，目前對(duì)于聯(lián)合作用機(jī)制的了解尚不夠充分，大致的機(jī)制為:
生物轉(zhuǎn)化的改變。 聯(lián)合作用的一個(gè)重要機(jī)制是一種化學(xué)物可改變另一種化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化。這往往是通過(guò)酶活性改變產(chǎn)生的。常見(jiàn)的微粒體和非微粒體酶系的誘導(dǎo)劑有苯巴比妥、3-甲基膽蒽、DDT和B(a)P，這些誘導(dǎo)劑通過(guò)對(duì)化學(xué)物的解毒作用或活化作用，減弱或增加其他化學(xué)物的毒性作用。
受體作用。兩種化學(xué)物與機(jī)體的同一受體結(jié)合，其中一種化學(xué)物可將與另一種化學(xué)物生物學(xué)效應(yīng)有關(guān)的受體加以阻斷，以致不能呈現(xiàn)后者單獨(dú)與機(jī)體接觸時(shí)的生物學(xué)效應(yīng)。例如阿托品對(duì)有機(jī)磷化學(xué)物的解毒作用以及抗組胺藥物對(duì)組胺的作用。
化學(xué)物間的化學(xué)反應(yīng)。一些物質(zhì)可在體內(nèi)與危害物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。例如硫代硫酸鈉可與氰根發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使氰根轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒的硫氰根；又如一些金屬螯合劑可與金屬危害物(如鉛、汞)發(fā)生螯合作用，使之成為螯合物而失去毒性作用。
功能疊加或拮抗。兩種因素，一種可以激活（或抑制）某種功能酶，而另一種因素可以激活（或封閉）受體或底物。若同時(shí)使用，則可出現(xiàn)損害作用增強(qiáng)或減弱，如有機(jī)磷農(nóng)藥和神經(jīng)性毒劑的聯(lián)合應(yīng)用等。
其他 。吸收、排泄等功能可能受到一些化學(xué)物的作用而使另一危害物吸收或排泄速度改變，于是影響其毒性。例如，氯仿等難溶于水的脂溶性物質(zhì)在穿透皮膚后仍難吸收，如果與脂溶性及水溶性均強(qiáng)的乙醇混合就很容易吸收，其肝臟毒性明顯增強(qiáng)。
4.3.3.3.3危害物的聯(lián)合作用的方式
人類在生活和勞動(dòng)過(guò)程中實(shí)際上不是僅僅單獨(dú)地接觸某個(gè)外源化學(xué)物，而是經(jīng)常地同時(shí)接觸各種各樣的多種外源化學(xué)物，其中包括食品污染（食品中殘留的農(nóng)藥、食物加工添加的色素、防腐劑）、各種藥物、煙與酒、水及大氣污染物、家庭房間裝修物、廚房燃料煙塵、勞動(dòng)環(huán)境中的各種化學(xué)物等等。這些外源化學(xué)物在機(jī)體可呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用，最終對(duì)機(jī)體引起綜合毒性作用。聯(lián)合作用的方式可為兩種：
外環(huán)境進(jìn)行的聯(lián)合作用。幾種化學(xué)物在環(huán)境中共存時(shí)發(fā)生相互作用而改變其理化生質(zhì)，從而使毒性增強(qiáng)或減弱。如煙塵中的三氧化二鐵、錳等重金屬，使SO2氧化成H2S04的最好觸媒，它凝結(jié)在煙塵上形成硫酸霧，其毒性比SO2大2倍。再如酸遇到含有砷或銻的礦石、廢渣等可產(chǎn)生毒性很高的砷化氫或銻化氫，從而引起急性中毒事故。有些化學(xué)物在與某種環(huán)境因素（如溫度、壓力等）相互作用，才出現(xiàn)毒性變化，如有機(jī)氟聚合物在加熱時(shí)會(huì)發(fā)生熱裂解，而產(chǎn)生多種無(wú)機(jī)和有機(jī)氟的混合物。汽車(chē)排出的氮氧化物、碳?xì)浠衔锏葟U氣，在強(qiáng)烈陽(yáng)光照射下，可發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生臭氧、過(guò)氧�；跛狨ィ≒AN）及其它二次污染物，就會(huì)發(fā)生“光化學(xué)煙霧”，全世界發(fā)生過(guò)多起千人以上城市居民中毒事件。
體內(nèi)進(jìn)行的聯(lián)合作用。這是危害物在體內(nèi)相互作用的主要方式。環(huán)境或職業(yè)有害因素在體內(nèi)的相互作用，多是間接的，常常是通過(guò)改變機(jī)體的功能狀態(tài)或代謝能力而實(shí)現(xiàn)。它可發(fā)生在危害物的攝入、吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)化、排泄而改變各自的體內(nèi)過(guò)程，或是作用于同一靶器官則產(chǎn)生相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)。即可通過(guò)對(duì)各自的危害物代謝動(dòng)力學(xué)及毒效動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響而發(fā)生聯(lián)合作用效應(yīng)，其中最有意義的是在代謝轉(zhuǎn)化與在靶器官作用水平上的相互作用。前者主要通過(guò)對(duì)危害物代謝酶的作用而產(chǎn)生，如某些可與巰基結(jié)合的金屬在體內(nèi)與含巰基酶結(jié)合，使通過(guò)這些酶催化的危害物代謝減慢而產(chǎn)生增毒作用，例如Cd2+、Hg2+對(duì)人體紅細(xì)胞內(nèi)鹵代甲烷的代謝抑制作用即是如此。后者是產(chǎn)生類同的或相反的效應(yīng)而使毒性加強(qiáng)或減弱。當(dāng)然危害物在響亦可產(chǎn)生直接相互作用而使自身的理化性質(zhì)發(fā)生變化，而改變其毒性。另外，通過(guò)改變機(jī)體的健康狀況，抑制某些系統(tǒng)的功能亦可對(duì)另一些化學(xué)物的毒性產(chǎn)生影響，這種聯(lián)合作用常是非特異性的。
4.3.5建立模擬模型
“如果它走路像鴨子，叫聲像鴨子，外形也像鴨子，那么它就是鴨子�！币虼嗽诒┞对u(píng)估中要運(yùn)用Monte Carlo進(jìn)行模擬，模擬是建立系統(tǒng)或決策問(wèn)題的數(shù)學(xué)或邏輯模型，并以該模型進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得對(duì)系統(tǒng)行為的認(rèn)識(shí)或幫助解決決策問(wèn)題的過(guò)程，它的主要優(yōu)點(diǎn)在于它將問(wèn)題或系統(tǒng)的任何適當(dāng)假設(shè)模型化的能力。同時(shí)模擬也是圍繞著模型進(jìn)行的，模型是對(duì)實(shí)際系統(tǒng)、思想和客體的抽象與描述。某些模型是規(guī)定型的，即它們決定著最優(yōu)策略，線性規(guī)劃模型就是規(guī)定型的，因?yàn)榫�性規(guī)劃的解表明決策制定者應(yīng)當(dāng)采取的最佳行動(dòng)過(guò)程。另一些模型則是描述型的，它們直接描述關(guān)系和提供評(píng)價(jià)信息。描述型模型用于解釋系統(tǒng)的行為，預(yù)測(cè)輸入規(guī)劃過(guò)程的未來(lái)事件，并幫助決策者選擇最優(yōu)方案。
模型也可以是確定型或概率型的。在確定型模型中，所有數(shù)據(jù)都是確定已知的，或假設(shè)為確定已知的。在概率型模型中，某些數(shù)據(jù)由概率分部來(lái)描述。利用這種分類法，線性規(guī)劃模型是確定型，而排隊(duì)模型是概率型的。
模型可以是離散型或連續(xù)型的。在數(shù)學(xué)規(guī)劃中，這種二分法是對(duì)模型中的變量類型而言的。例如，線性規(guī)劃模型是連續(xù)型的，而整數(shù)規(guī)劃模型是離散型的。
4.3.5.1模擬過(guò)程
要有效地利用模擬，就必須認(rèn)真細(xì)致的對(duì)待建模和實(shí)施過(guò)程。模擬過(guò)程包括五個(gè)基本步驟：
1. 建立所研究的系統(tǒng)或問(wèn)題的理論模型。這一步從理解和定義問(wèn)題開(kāi)始，要辨識(shí)研究的目的和目標(biāo)，確定重要輸入變量，并規(guī)定輸出量度。它還可能包括所研究系統(tǒng)的詳細(xì)邏輯描述。所建立的模擬應(yīng)盡可能的簡(jiǎn)單，主要關(guān)注造成決策差異的關(guān)鍵因素。建模的基本規(guī)則是：首先建立簡(jiǎn)單模型，然后根據(jù)需要加以修飾和充實(shí)。
2. 建立模擬模型。這包括建立適當(dāng)?shù)墓交蚍匠�，收集所有必要的�?shù)據(jù)，決定不確定性變量的概率分部，構(gòu)建記錄結(jié)果的格式。這可能需要設(shè)計(jì)電子表格，開(kāi)發(fā)計(jì)算機(jī)程序，或按照專用計(jì)算機(jī)模擬語(yǔ)言的句法來(lái)表述模型。
3. 驗(yàn)證和確證模型。驗(yàn)證系指確保模型沒(méi)有邏輯錯(cuò)誤的過(guò)程，即它能做它應(yīng)該做的事。確證則保證模型是實(shí)際系統(tǒng)或問(wèn)題的合理描述。二者是提供模型可信度并贏得管理者和其他使用者認(rèn)可的重要步驟。
4. 設(shè)計(jì)利用模型的試驗(yàn)。這一步是要確定所要研究的可控變量的值或所要回答的問(wèn)題，以便對(duì)準(zhǔn)決策者的目標(biāo)。
5. 進(jìn)行試驗(yàn)并分析結(jié)果。運(yùn)行適當(dāng)?shù)哪M，以獲得作出有信息依據(jù)之決策所需要的信息。
這種方法未必是步步連續(xù)的，情況常常是，當(dāng)有新的信息產(chǎn)生或結(jié)果建議模型應(yīng)修正時(shí)，就必須回到前面的步驟。因此模擬是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，不僅分析者和建模者必須參與，結(jié)果的使用者也應(yīng)介入。
4.3.5.2模擬的優(yōu)點(diǎn)與局限
模擬的優(yōu)點(diǎn)為：首先它使管理者與分析者無(wú)須建立，或者由于現(xiàn)實(shí)條件不允許不能實(shí)際完成擬議中的系統(tǒng)或決策，就能評(píng)價(jià)它們，或在不干擾現(xiàn)有系統(tǒng)的情況下對(duì)它們進(jìn)行試驗(yàn)。這種“如果－會(huì)怎樣”能力是一個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)；其次模擬模型一般比許多分析法更容易理解。
那么模擬的缺點(diǎn)就是，必須獲得足夠的輸入數(shù)據(jù)、開(kāi)發(fā)模擬模型和計(jì)算機(jī)程序；模擬的第二個(gè)主要局限就是沒(méi)有精確的答案。
4.4風(fēng)險(xiǎn)描述
風(fēng)險(xiǎn)描述的結(jié)果就是，給出一個(gè)對(duì)于人體暴露結(jié)果的負(fù)面影響的可能性估計(jì)。風(fēng)險(xiǎn)描述要考慮危害識(shí)別、危害描述、和暴露評(píng)估的結(jié)果。對(duì)于有閾值的物質(zhì)，人口的風(fēng)險(xiǎn)就是通過(guò)暴露量與ADI值（或其他規(guī)范數(shù)據(jù)）的比較。在這種情況下，當(dāng)暴露量的比較結(jié)果小于ADI值時(shí)，概念上的負(fù)面影響作用的可能性為零。對(duì)于無(wú)閾值得物質(zhì)，人類的風(fēng)險(xiǎn)在于暴露量和潛在地危害。
在風(fēng)險(xiǎn)描述這一步，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程每一步的不確定度都要考慮在內(nèi)。風(fēng)險(xiǎn)描述的不確定度將反應(yīng)這些步驟之前的不確定性。從動(dòng)物研究外推到人的結(jié)果將產(chǎn)生兩種不確定性：（1）試驗(yàn)動(dòng)物和人的相關(guān)性產(chǎn)生的不確定性。如，喂養(yǎng)丁羥基茴香醚（BHA）的大鼠發(fā)生前胃腫瘤和甜味素引發(fā)小鼠神經(jīng)毒性作用可能并不適用于人。（2）人體對(duì)某種化學(xué)物質(zhì)的特異敏感性未必能在試驗(yàn)動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)。人對(duì)古氨酸鹽的高敏感性就是一個(gè)例子。在實(shí)際工作中，這些不確定性可以通過(guò)專家判斷和進(jìn)行額外的試驗(yàn)（特別是人體試驗(yàn)）加以克服。這些試驗(yàn)可以在產(chǎn)品上市前或上市后進(jìn)行。
農(nóng)藥殘留的風(fēng)險(xiǎn)描述應(yīng)當(dāng)遵守以下兩個(gè)重要原則：
農(nóng)藥殘留的結(jié)果不應(yīng)當(dāng)高于“良好農(nóng)業(yè)操作規(guī)范”的結(jié)果；
日攝入食品總的農(nóng)藥殘留量（如：膳食攝入量）不應(yīng)當(dāng)超過(guò)可以接受的攝入量。
無(wú)顯著風(fēng)險(xiǎn)水平指，即使終生暴露在此條件下，該危害物都不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生傷害。
4.4.1定性估計(jì)
根據(jù)危害識(shí)別、危害描述以及暴露評(píng)估的結(jié)果給予高、中、低的定性估計(jì)
4.4.2定量估計(jì)
4.4..2.1有閾值的農(nóng)藥危害物
對(duì)于農(nóng)藥殘留的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如果是有閾值的化學(xué)物，則對(duì)人群風(fēng)險(xiǎn)可以攝入量與ADI值（或其他測(cè)量值）比較作為風(fēng)險(xiǎn)描述。如果所評(píng)價(jià)的物質(zhì)的攝入量比ADI值小，則對(duì)人體健康產(chǎn)生不良作用的可能性為零。即
安全限值（Margin of safety, MOS）=
MOS≤1 該危害物對(duì)食品安全影響的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的
MOS＞1 該危害物對(duì)食品安全影響的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了可以接受的限度，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理措施
4.4.2.2無(wú)閾值的農(nóng)藥危害物
如果所評(píng)價(jià)的化學(xué)物質(zhì)沒(méi)有閾值，對(duì)人群的風(fēng)險(xiǎn)是攝入量和危害程度的綜合結(jié)果。即
食品安全風(fēng)險(xiǎn)＝攝入量×危害程度