苯丙酮尿癥是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所致,因患兒尿液中排出大量苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物而得名。pKU是氨基酸代謝障礙中較常見(jiàn)的一種,屬常染色體隱性遺傳。其發(fā)病率隨種族而異,約為 l/6000~l/25000,我國(guó)發(fā)病率約為1/16500。
【發(fā)病機(jī)制】
苯丙氨酸是人體代謝過(guò)程中必需的氨基酸之一,正常小兒每日需要的攝人量約為200-500mg,其中1/3供蛋白合成,2/3則通過(guò)肝細(xì)胞中苯丙氨酸-4-羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為酪氨酸,以供給合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等多種用途。在苯丙氨酸羥化作用過(guò)程中除了paH外,還必須有輔酶四氫生物蝶呤的參與,人體內(nèi)的BH4。來(lái)源于鳥苷三磷酸(GTP),在其合成和再生途徑中必須經(jīng)過(guò)鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(6-pts)和二氫生物蝶呤還原酶(DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3種酶的編碼基因已經(jīng)分別定位于12q24.1、14qll、4p15.1-p16.1;對(duì)6-PTS編碼基因的研究還在進(jìn)行中。任一上述編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活力缺陷,致使體內(nèi)苯丙氨酸發(fā)生異常累積。
本病按酶缺陷不同可大致分為典型和BH4缺乏型兩種:典型PKU是由于患兒肝細(xì)胞缺乏苯丙氨酸-4-羥化酶(PAH),不能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸,因此,苯丙氨酸在血、腦脊液、各種組織和尿液中的濃度極度增高,同時(shí)產(chǎn)生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和對(duì)羥基苯乙酸等旁路代謝產(chǎn)物并自尿中排出。高濃度的苯丙氨酸及其旁路代謝物即導(dǎo)致腦細(xì)胞受損。同時(shí),由于酪氨酸來(lái)源減少,致使甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等合成也不足。BH4缺乏型PKU是由GTP-CH、6-PTS或DHPR等酶缺乏所導(dǎo)致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過(guò)程中所必需的共同的輔酶,缺乏時(shí)不僅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸,而且造成多巴胺,5-羥色胺等重要神經(jīng)遞質(zhì)的合成受阻,加重了神經(jīng)系統(tǒng)的功能損害,故BH4缺乏型PKU的臨床癥狀更重、治療亦不易。
絕大多數(shù)本病患兒為典型PKU病例,僅1%左右為BH4缺乏型,后者約半數(shù)系6-PTS缺陷所致。
【臨床表現(xiàn)】
患兒出生時(shí)都正常,通常在3-6個(gè)月時(shí)始初現(xiàn)癥狀。1歲時(shí)癥狀明顯。
。ㄒ唬┥窠(jīng)系統(tǒng) 以智能發(fā)育落后為主,可有行為異常、多動(dòng)甚或有肌痙攣或癲癇小發(fā)作,少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高和健反射亢進(jìn)。BH4缺乏型PKU患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重:常見(jiàn)肌張力減低,嗜睡和驚厥,智能落后明顯;如不經(jīng)治療,常在幼兒期死亡。
(二)外貌 患兒在出生數(shù)月后因黑色素合成不足,毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。
。ㄈ┢渌 嘔吐和皮膚濕疹常見(jiàn);尿和汗液有鼠尿臭味。
【診斷】
本病為少數(shù)可治性遺傳代謝病之一,應(yīng)力求早期診斷與治療,以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損傷。由于患兒在早期不出現(xiàn)癥狀,因此,必須借助實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。
。ㄒ唬┬律鷥浩诤Y查 新生兒喂給奶類3日,用厚濾紙采集其外周血液,晾干后即可寄送至篩查實(shí)驗(yàn)室。其苯丙氨酸濃度可以采用Guthrie細(xì)菌生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)半定量測(cè)定;亦可在苯丙氨酸脫氫酶作用下進(jìn)行比色定量測(cè)定,后者的假陰性率較低。當(dāng)苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl),亦即兩倍于正常參考值時(shí),便應(yīng)復(fù)查或采靜脈血定量測(cè)定苯丙氨酸和酪氨酸。通常,患兒血漿苯丙氨酸可高達(dá) 1.2mmol/L(20mg/dl)以上。
。ǘ┠蛉然F試驗(yàn)和2,4一二硝基苯肼試驗(yàn) 兩者都是檢測(cè)尿中苯丙酮酸的化學(xué)呈色法。由于其特異性欠佳,有假陽(yáng)性和假陰性的可能,一般用作對(duì)較大兒童的初篩。
(三)血漿游離氨基酸分析和尿液有機(jī)酸分析 血漿和尿液的氨基酸、有機(jī)酸分析不僅為本病提供生化診斷依據(jù),同時(shí)也可鑒別其他可能的氨基酸、有機(jī)酸代謝缺陷。
。ㄋ模┠虻史治 應(yīng)用高壓液相層析(HPLC)測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,可以鑒別各型PKU:PAH缺乏的患兒尿中蝶呤總排出量增高,新蝶呤與生物蝶呤比值正常;DHPR缺乏患兒呈現(xiàn)蝶呤總排出量增加,四氫生物蝶呤減少;6-PTS缺乏患兒則呈現(xiàn)新蝶呤與生物蝶呤比值增高,新蝶呤排出量增加;GTPCH缺乏患兒呈現(xiàn)蝶呤總排出量減少。
(五)酶學(xué)診斷PAH僅存在于肝細(xì)胞中,因而它的活性檢測(cè)比較困難。其他3種酶的活性都可采用外周血中紅、白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞測(cè)定。
(六)DNA分析 目前對(duì)PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法進(jìn)行基因診斷。但由于基因的多態(tài)性眾多,分析結(jié)果務(wù)須謹(jǐn)慎。
【治療】
診斷一旦肯定,應(yīng)立即給予積極治療,治療開始時(shí)年齡愈小,效果愈好。
。ㄒ唬┑捅奖彼犸嬍 對(duì)嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉;為幼兒添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類、蔬菜和水果等低蛋白質(zhì)食物為主。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸,缺乏時(shí)亦會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害,故仍應(yīng)按每日30-50mg/kg適量供給,以能維持血中苯丙氨酸濃度在 0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)為宜。飲食控制至少需持續(xù)到青春期以后。
(二)Bo4、5-羥色氨酸和L-DOPA BH4缺乏型PKU患兒除飲食控制外,尚應(yīng)給予此類藥物。
【預(yù)防】
對(duì)有本病家族史的夫婦必須采用DNA分析或檢測(cè)羊水中蝶呤等方法對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。